Stosunek SI + CC kontra 3:1 C:V podczas RKO noworodków (SURV1VE)

Tło Większość noworodków pomyślnie przechodzi z życia płodowego do noworodkowego bez żadnej pomocy. Jednak szacuje się, że około 10% noworodków potrzebuje pomocy w ustaleniu skutecznej wentylacji, która pozostaje najważniejszym etapem resuscytacji noworodków. Na szczęście potrzeba uciskania klatki piersiowej (CC) lub przyjmowania leków na sali porodowej (DR) jest rzadka. Chociaż tylko około 0,1% noworodków urodzonych w terminie i do 15% wcześniaków otrzymuje te interwencje, spowoduje to około 1 miliona zgonów noworodków rocznie na całym świecie. Niedawne badanie kohortowe przeprowadzone w ośrodku III poziomu z przeszkolonym zespołem resuscytacyjnym wykazało, że tylko 6 na 10 000 niemowląt otrzymało epinefrynę. Jednak to samo badanie wykazało, że te niemowlęta, które otrzymały epinefrynę podczas resuscytacji, charakteryzowały się wysoką śmiertelnością (41%) i krótkotrwałą chorobowością neurologiczną (57% encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i drgawki)4. Niedawny przegląd noworodków, które przez dłuższy czas otrzymywały CC i epinefrynę, ale nie wykazywały oznak życia 10 minut po urodzeniu, wykazał 83% śmiertelności, przy czym 93% tych, które przeżyły, cierpi na niepełnosprawność w stopniu umiarkowanym do ciężkiego. Złe rokowanie związane z otrzymywaniem samego CC lub z lekami w DR rodzi pytania, czy ulepszone metody resuscytacji krążeniowo-oddechowej (CPR) specjalnie dostosowane do noworodka mogą poprawić wyniki.

Niezdolność do przewidzenia, które noworodki wymagają resuscytacji krążeniowo-oddechowej oraz rzadkie stosowanie resuscytacji krążeniowo-oddechowej w DR ograniczają neonatologom możliwość przeprowadzania rygorystycznych badań klinicznych w celu określenia najlepszej metody dostarczania CC noworodkom. Główną przyczyną zapaści sercowo-naczyniowej u większości noworodków jest uduszenie, co odróżnia noworodki od populacji dorosłych. Międzynarodowy Komitet Łącznikowy ds. Resuscytacji oraz Program Resuscytacji Noworodków Amerykańskiej Akademii Pediatrii/Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego uznały tę różnicę, jednak wytyczne opierają się prawie wyłącznie na danych z badań na populacji dorosłych lub badaniach na zwierzętach. Takie dane mogą nie mieć pełnego zastosowania w populacji noworodków, ponieważ najczęstszą przyczyną zapaści sercowo-naczyniowej u dorosłych jest migotanie komór, a nie asfiksja. Konieczne są zatem dalsze badania w celu określenia optymalnej metody poprawy hemodynamiki i powrotu do zdrowia podczas resuscytacji noworodków.

Pytanie badawcze U noworodków (wcześniaków >28 tygodnia ciąży i niemowląt urodzonych o czasie) wymagających resuscytacji krążeniowo-oddechowej, czy CC podczas ciągłego nadmuchiwania w porównaniu ze stosunkiem uciśnięć do wentylacji w stosunku 3:1 poprawia powrót spontanicznego krążenia (ROSC)?

Główny cel: Udowodnienie, że CC podczas utrzymywania się inflacji poprawi rekonwalescencję po resuscytacji u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie z szybszym ROSC niż techniką RKO 3:1.

Cele drugorzędne: Zbadanie i) czy CC podczas długotrwałej inflacji poprawi krótko- i długoterminowe wyniki u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie oraz ii) wartość urządzeń sprzężenia zwrotnego (np. ECO2, EKG i/lub SpO2) w określaniu ROSC.

Hipotezy do sprawdzenia Hipoteza podstawowa: Dzięki zastosowaniu CC podczas ciągłego nadmuchiwania (CC+SI) podczas RKO czas potrzebny do osiągnięcia ROSC w porównaniu z obecnym stosunkiem uciśnięć klatki piersiowej do wentylacji (C:V) wynoszącym 3:1 zostanie skrócony u uduszonych noworodków.

Hipotezy drugorzędne: korzyści związane z CC+SI i) zmniejszą śmiertelność; ii) poprawy krótko- i długoterminowych wyników u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie; oraz iii) urządzenia zwrotne pomagają określić ROSC.

Metodologia Etyka To wieloośrodkowe klastrowe randomizowane badanie kliniczne zostanie zweryfikowane przez odpowiednie Biuro ds. Etyki Badań we wszystkich uczestniczących ośrodkach. We wszystkich witrynach poprosimy o model zgody odroczonej (szczegółowe informacje znajdują się w akapicie dotyczącym zgody rodziców). Pisemna zgoda rodziców tych dzieci będzie wymagana jak najszybciej po urodzeniu, aby uzyskane dane mogły zostać wykorzystane do badań35.

Kryteria włączenia Wszystkie niemowlęta (o czasie lub wcześniaki >28 tygodnia ciąży) wymagające CC na sali porodowej kwalifikują się do badania.

Kryteria wykluczenia Niemowlęta zostaną wykluczone, jeśli mają wrodzoną wadę lub stan, który może mieć niekorzystny wpływ na oddychanie lub wentylację (np. wrodzona przepuklina przeponowa), czy wrodzona wada serca wymagająca interwencji w okresie noworodkowym. Niemowlęta zostaną również wykluczone, jeśli ich rodzice odmówią wyrażenia zgody na to badanie.

Randomizacja Na początku badania strony biorące udział w badaniu zostaną losowo wybrane. Przez pierwszy rok ośrodki zostaną równo przydzielone do grupy CC+SI („grupa interwencyjna”) lub grupy 3:1 C:V („grupa kontrolna”). Drugi rok, po 2-miesięcznym okresie wypłukiwania, ośrodki w grupie interwencyjnej zostaną zamienione na kontrolne i odwrotnie.

Wielkość próby i obliczenie mocy Naszym podstawowym miernikiem wyniku będzie czas do osiągnięcia ROSC. Stawiamy hipotezę, że czas do osiągnięcia ROSC będzie skrócony w „grupie CC+SI”. Wielkość próby 208 niemowląt, po 104 w każdej grupie, byłaby wystarczająca do wykrycia istotnego klinicznie 33% skrócenia czasu do osiągnięcia ROSC przy użyciu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa z mocą 80% i dwustronnym błędem alfa równym 0,05. Ta redukcja o 33% oznacza 282 s w porównaniu z 420 s CC (na podstawie bazy danych 30 noworodków urodzonych w terminie wymagających CC w latach 2014 i 2015 w szpitalu Royal Alexandra w Edmonton). Aby uwzględnić randomizację klastrów, wielkość próby mnoży się przez efekt projektowy równy 1,045, więc całkowita wielkość próby wynosi 218 niemowląt, po 109 w każdej grupie.

Zaślepienie Podczas fazy rekrutacji nie będzie zaślepienia. Każdy szpital jest przydzielony do jednego ramienia leczenia, dlatego też zespół kliniczny zna technikę CC stosowaną w każdym konkretnym ośrodku. Oceniający wynik nie będzie świadomy przydziału do grupy. To zaślepienie będzie utrzymywane, dopóki dane nie zostaną zablokowane do ostatecznej analizy i odkryte.

Technika resuscytacji Niemowlęta kwalifikują się i są losowo przydzielane tylko wtedy, gdy wymagają uciśnięć klatki piersiowej. Metody opisane poniżej opisują również interwencje resuscytacyjne u niemowląt przed rozpoczęciem uciśnięć klatki piersiowej.

Opis ogólnych interwencji Niemowlęta urodzone o czasie Początkowe etapy resuscytacji będą zgodne z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi resuscytacji noworodków1. Opóźnione zaciskanie pępowiny powinno być wykonywane zgodnie z lokalnymi zasadami szpitalnymi (standardowymi wytycznymi dotyczącymi praktyki szpitalnej) w uczestniczących ośrodkach, jeśli kwalifikują się. Następnie osusz i stymuluj niemowlę oraz udrożnij drogi oddechowe. Jeśli tętno jest

Wcześniaki Początkowe etapy resuscytacji będą zgodne z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi resuscytacji noworodków1. Opóźnione zaciskanie pępowiny powinno być wykonywane zgodnie z lokalnymi zasadami szpitalnymi (standardowymi wytycznymi dotyczącymi praktyki szpitalnej) w uczestniczących ośrodkach, jeśli kwalifikują się. Bezpośrednio po tym wcześniaki (zgodnie z polityką lokalnego szpitala – wytycznymi dotyczącymi standardowej praktyki szpitalnej) zostaną umieszczone (bez suszenia) w polietylenowym worku pod wpływem promieniowania cieplnego44 lub wysuszone i umieszczone pod wpływem promieniowania cieplnego.

Pulsoksymetr będzie używany do monitorowania nasycenia tlenem bezpośrednio po urodzeniu, a dostarczanie tlenu będzie oparte na opublikowanych normach wysycenia tlenem u wcześniaków45.

Jeśli tętno jest

Wentylacja za pomocą maski Zespół kliniczny określi, czy niemowlę wymaga wentylacji za pomocą maski. Jeśli wymagana jest wentylacja przez maskę, należy ją wyposażyć w element T (np. Fisher & Paykel, Auckland, Nowa Zelandia lub Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Kanada) oraz odpowiednią maskę na twarz z domyślnymi ustawieniami szczytowego ciśnienia pompowania (PIP) wynoszącego 25 cmH2O, peep wydechowego ciśnienia (PEEP) wynoszącego 5 cm H2O i prędkość przepływu gazu 8-10 l/min przy szybkości wentylacji 40-60 nadmuchów/min. Początkowe wspomaganie oddychania może obejmować początkowe podtrzymywane nadmuchiwanie (zamiast samej wentylacji dodatnim ciśnieniem) zgodnie z lokalnymi zasadami szpitalnymi (standardowe wytyczne dotyczące praktyki szpitalnej).

Resuscytacja krążeniowo-oddechowa Jeśli tętno jest

Określenie ROSC ROSC zostanie zdefiniowany jako wzrost częstości akcji serca >60/min przez 60 sekund, określony na podstawie osłuchiwania serca. Powrót spontanicznego krążenia zostanie oceniony po 60 sekundach częstości akcji serca >60/min.

Aktualne wytyczne dotyczące resuscytacji noworodków nie zalecają urządzeń ze sprzężeniem zwrotnym (np. monitory wydychanego dwutlenku węgla (ECO2), elektrokardiografia (EKG) lub pulsoksymetria w celu wykrycia ROSC1. Drugorzędnym celem badania będzie sprawdzenie, czy do wykrywania ROSC można zastosować urządzenie ze sprzężeniem zwrotnym ECO2, EKG lub pulsoksymetrię. Ośrodki uczestniczące (np. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) rutynowo używają monitorów ECO2, EKG i/lub pulsoksymetrii podczas resuscytacji noworodków35,47-49.

Interwencje „grupa 3:1 C:V” Jeśli PIP zostało zwiększone o >30 cm H2O podczas MR.SOPA, PIP należy obniżyć do 30 cmH2O przed rozpoczęciem uciskania klatki piersiowej. Niemowlęta losowo przydzielone do „grupy C:V 3:1” będą otrzymywały CC z częstością 90/min i wentylacje z częstością 30/min w stosunku C:V 3:1, zgodnie z zaleceniami aktualnych wytycznych dotyczących resuscytacji1 (badanie schemat przepływu). Podczas CC napełnianie powinno odbywać się przy użyciu PIP 25-30 cmH2O (zgodnie z lokalnymi zasadami szpitalnymi/standardowymi wytycznymi dotyczącymi praktyki szpitalnej). Częstość akcji serca należy oceniać co 60 sekund zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi resuscytacji noworodków1.

„Grupa CC+SI” Jeśli PIP zostało zwiększone o >30 cm H2O podczas MR.SOPA, PIP należy obniżyć do 30 cmH2O przed rozpoczęciem uciskania klatki piersiowej. Niemowlęta losowo przydzielone do „grupy CC+SI” otrzymają SI z PIP 25-30 cmH2O podczas otrzymywania CC. CC będzie wykonywane w tempie 90/min. SI zostanie dostarczone w ciągu 20 sekund. Następnie przez jedną sekundę nastąpi PEEP o głębokości 5-8 cm, zgodnie z lokalnymi zasadami szpitalnymi (standardowymi wytycznymi dotyczącymi praktyki szpitalnej). Następnie rozpoczyna się następny SI przez 20 sekund, podczas gdy CC są kontynuowane. Ponownie po 20 sekundach nastąpi 1-sekundowa przerwa z PEEP, po której nastąpi kolejna SI przez 20 sekund z ciągłym CC. Po 3x20s SI+CC (łącznie 60sek) należy wykonać ocenę tętna. Jeśli częstość akcji serca wynosi >60/min, kontynuuj standardową opiekę zgodnie z polityką lokalnego szpitala (standardowe wytyczne dotyczące praktyki szpitalnej). Jeśli tętno pozostaje

Przerwanie resuscytacji Decyzja o tym, jak długo należy kontynuować resuscytację u któregokolwiek z niemowląt biorących udział w badaniu, będzie wyłącznie w gestii zespołu klinicznego, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi resuscytacji noworodków1 oraz zgodnie z polityką lokalnego szpitala (standardowymi wytycznymi dotyczącymi praktyki szpitalnej) w każdym uczestniczącym ośrodku.

18-24 miesięczna obserwacja SI+CC może skutkować poprawą pCO2 podczas RKO. Bardziej korzystne pCO2 może działać neuroprotekcyjnie i stawiamy hipotezę, że niemowlęta z SI+CC będą miały lepszy wynik neurorozwojowy w porównaniu z niemowlętami losowo przydzielonymi do 3:1 C:V. Większość niemowląt poddanych uciśnięciom klatki piersiowej jest rutynowo oceniana pod kątem wyników neurorozwojowych w wieku 18-24 miesięcy w ambulatorium w badanym szpitalu. Ocena Bayley III (referencja) zostanie przeprowadzona przez psychologa lub innego specjalistę posiadającego odpowiednie kompetencje w ośrodku badawczym. Te dane uczestników zostaną zebrane podczas wizyty kontrolnej po 18-24 miesiącach, jeśli jest to część rutynowej opieki; zbieranie nie jest obowiązkowe.

Miary wyników Główny wynik Czas do osiągnięcia ROSC definiuje się jako częstość akcji serca > 60/min przez 60 sekund, określoną na podstawie osłuchiwania serca. Powrót spontanicznego krążenia zostanie oceniony po 60 sekundach częstości akcji serca >60/min.

Wyniki drugorzędne Wyniki drugorzędne obejmują między innymi śmiertelność noworodków (śmierć noworodków

Narzędzia oceny wyników Śmiertelność: wszystkie przyczyny zgonów zostaną zarejestrowane. Uraz mózgu zostanie oceniony za pomocą USG mózgu lub MRI mózgu, jeśli zostanie wykonany przed wypisem. Jeśli niemowlę umrze przed jakimkolwiek badaniem neuroobrazowym, należy złożyć wniosek o sekcję zwłok. Sekcja zwłok może obejmować samo obrazowanie lub pełną sekcję zwłok. Zachorowalność: Historia przypadku do wypisu ze szpitala lub wieku donoszonego (dla wcześniaków). Drugorzędowe parametry wyniku: historia przypadku i dane wyjściowe z urządzeń zwrotnych.

Zgodność z protokołem Badanie kliniczne będzie prowadzone zgodnie z niniejszym protokołem. Zmiany w protokole nie zostaną wprowadzone bez zgody głównego badacza i uzyskania zgody odpowiedniej komisji etycznej.

Badaczom nie wolno odstępować od protokołu, z wyjątkiem przypadków określonych powyżej. Wszelkie poważne odstępstwa lub odstępstwa związane z bezpieczeństwem będą rejestrowane, analizowane i powiadamiane komisje etyczne. Jeśli badacz odmówi zastosowania się do protokołu, zostanie zdyskwalifikowany.

Gromadzenie danych Niemowlęta będą rekrutowane przez okres 26 miesięcy. Zebranie danych szpitalnych dotyczących wszystkich zapisanych niemowląt będzie wymagało około sześciu miesięcy. Dane dotyczące resuscytacji zostaną zebrane na standardowym formularzu (Rejestr Resuscytacji Noworodka), który będzie stanowił część dokumentacji szpitalnej każdego niemowlęcia. Zespół kliniczny biorący udział w resuscytacji powinien wypełnić Kartę Resuscytacji Noworodka. Inne dane medyczne dotyczące każdego niemowlęcia zostaną zebrane w elektronicznym formularzu zgłoszenia przypadku (eCRF). eCRF zostanie zaprojektowany we współpracy z Instytutem Badań Zdrowia Kobiet i Dzieci Uniwersytetu Alberty w Edmonton w Kanadzie. Dane będą wprowadzane do bazy danych REDCap z każdej placówki w ciągu tygodnia od wypisu lub śmierci niemowlęcia. Długoterminowa obserwacja zostanie wprowadzona w ciągu dwóch tygodni po badaniu. Wszystkie informacje wprowadzone do bazy REDCap posłużą do analizy.

Analiza danych Rdzeń Informatyki Badań Klinicznych i Rdzeń Biostatystyki Instytutu Badań nad Zdrowiem Kobiet i Dzieci na Uniwersytecie Alberty zajmie się zarządzaniem i analizą danych. Dostępne są dodatkowe informacje na temat przechowywania, zarządzania i analizy danych badawczych.

Wszystkie analizy będą przeprowadzane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Analizy statystyczne będą wykonywane przy użyciu IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) i SAS w wersji 9.4 (SAS Institute Inc.) lub nowszej.

Tymczasowa analiza Tymczasowa analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona po 10%, 25% i 50% włączenia do badania, aby przejrzeć główny punkt końcowy, ROSC i ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE).

W związku z tym zostaną przeprowadzone trzy analizy pośrednie u 22 pacjentów (11 pacjentów na grupę), 54 (27 pacjentów na grupę) i 110 (55 pacjentów na grupę) w celu oceny skuteczności interwencji. W każdej analizie okresowej zostanie obliczone późniejsze prawdopodobieństwo skrócenia czasu do ROSC przez ramię SI+CC o 10% lub więcej w porównaniu z ramieniem kontrolnym. Jeśli to prawdopodobieństwo jest mniejsze niż 0,5, próba zostanie przerwana z powodu daremności. Jeśli prawdopodobieństwo późniejsze jest większe niż 0,98, Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa uzna próbę za zatrzymaną z powodu wyższości. Ponieważ podczas analiz pośrednich nie będą przeprowadzane żadne testy statystyczne, błąd typu I (alfa) nie wymaga korekty.

Analiza końcowa Analiza pierwotna Pierwszorzędowym wynikiem jest czas do osiągnięcia ROSC zdefiniowany jako częstość akcji serca >60/min przez 60 sekund. Dane zostaną przeanalizowane na podstawie zamiaru leczenia i będą obejmować wszystkich losowo wybranych uczestników. Analiza zgodna z protokołem zostanie również przeprowadzona przy użyciu danych z faktycznego przydziału uczestniczących niemowląt. Analiza przeżycia zostanie wykorzystana do przeanalizowania różnicy w czasie do powrotu do zdrowia między grupami interwencyjnymi i kontrolnymi. Aby uwzględnić randomizację klastrów, utworzona zostanie regresja proporcjonalnego hazardu Coxa z czasem do ROSC jako wynikiem i grupą alokacji jako zmienną niezależną. Centra zostaną wprowadzone do modelu jako klastry i oceniona zostanie istotność statystyczna zmiennej grupy alokacji. Analiza będzie dwustronna, a wartość p < 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Analiza wtórna Dane zostaną przedstawione jako średnia (odchylenie standardowe, SD) dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym i mediana (rozstęp międzykwartylowy, IQR), gdy rozkład jest skośny. Charakterystyka kliniczna i parametry wyników zostaną porównane przy użyciu testu t-Studenta dla parametrów parametrycznych i testu U Manna-Whitneya dla nieparametrycznych porównań zmiennych ciągłych oraz χ2 dla zmiennych kategorycznych. Wszystkie wartości p będą dwustronne, a p

Ocena bezpieczeństwa Niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane Niemowlęta wymagające reanimacji w DR stanowią bardzo ciężko chorą grupę pacjentów. Większość zdarzeń niepożądanych może mieć poważny charakter z interwencją w badaniu SURV1VE lub bez niej, i oczekuje się, że obie grupy interwencji będą miały bardzo wysoki odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). Poważne zdarzenia niepożądane, które należy odnotować, to zatem śmiertelność na DR (np. nie osiągnięto ROSC lub osiągnięto ROSC, ale opieka została wycofana) oraz na OIOM-ie dla noworodków (jakakolwiek śmiertelność).

Oczekiwane zdarzenia niepożądane Do zdarzeń niepożądanych, których spodziewamy się w związku ze stosowaniem wytycznych dotyczących leczenia należą: brak ROSC prowadzący do zgonu, przypadkowe przemieszczenie rurki dotchawiczej lub ekstubacja, przypadkowe przemieszczenie cewników żylnych lub tętniczych, zastosowanie tlenku azotu w nadciśnieniu płucnym, posocznica, odma opłucnowa i krwotok dokomorowy (stopień 1-4)52.

Rada monitorująca dane i bezpieczeństwo Rada monitorująca dane i bezpieczeństwo (DSMB) będzie monitorować badanie w celu: (1) ochrony wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu, (2) ochrony interesów wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu, (3) monitorowania ogólnego przebiegu badania, (4) doradza śledczym w celu ochrony rzetelności procesu oraz (5) nadzoruje prowadzenie i analizę wszystkich analiz pośrednich. Na koniec DSMB będzie otrzymywać regularne raporty z badania dotyczące wszelkich urazów lub zdarzeń niepożądanych, wszelkich zmian, które zagrażają dalszemu sukcesowi badania, oraz dane, na podstawie których można przeprowadzić ocenę wcześniej ustalonych zasad wczesnego zakończenia badania. Poważne zdarzenia niepożądane do zgłoszenia (śmiertelność) zostaną przesłane do DSMB w ciągu 72 godzin; raporty o innych/mniej poważnych zdarzeniach niepożądanych i rekrutacji będą wysyłane co miesiąc; dane demograficzne i zdarzenia niepożądane (w tym odma opłucnowa i krwotok dokomorowy stopnia 3 lub wyższego według Papile52) zostaną uwzględnione w tymczasowych i końcowych analizach bezpieczeństwa i skuteczności. DSMB przeprowadzi tymczasową analizę bezpieczeństwa przy 10%, 25% i 50% rejestracji w celu przeglądu głównego wyniku ROSC i SAE. Według uznania DSMB można zażądać dalszych analiz pośrednich.

Członkami DSMB są Myra Wyckoff (obecna przewodnicząca Międzynarodowego Komitetu Łącznikowego ds. Resuscytacji (ILCOR), Neil Finer (emerytowany profesor Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego) i Maryna Yaskina (statystyk, jednostka biostatystyki, Instytut Badań nad Zdrowiem Kobiet i Dzieci, University of Alberta, Edmonton, Kanada).

Zawieszenie lub przedwczesne zakończenie badania klinicznego Sponsor/główny badacz oraz komisje etyczne mogą podejmować decyzje o przerwaniu badania. Jeśli badanie zostanie zakończone lub zawieszone, rodzice wszystkich uczestników badania zostaną poinformowani i zapewniona zostanie odpowiednia kontynuacja. Jeśli sponsor/główny badacz zakończy lub zawiesi badanie, odpowiednie komisje etyczne otrzymają szczegółowe pisemne wyjaśnienie zakończenia lub zawieszenia.

Sponsor/kierownik badania może, po zakończeniu analizy przyczyny (powodów) zawieszenia, podjąć decyzję o zniesieniu zawieszenia po wdrożeniu niezbędnych działań naprawczych. Śledczy i komisje etyczne zostaną powiadomieni i otrzymają odpowiednie dane uzasadniające decyzję.

Zatrzymanie zasad

DSMB dokona przeglądu danych podczas analiz pośrednich na poziomie 10%, 25% i 50%. Predefiniowane reguły zatrzymywania będą obejmować:

1. Zwiększona śmiertelność w grupie SI+CC o 25% w porównaniu z grupą 3:1 C:V w predefiniowanej analizie pośredniej na poziomie 10%, 25% i 50%.
2. Wzrost częstości występowania zachorowań, w tym odmy opłucnowej, krwotoku dokomorowego lub ich kombinacji, w grupie SI+CC o 25% w porównaniu z grupą 3:1 C:V w predefiniowanej analizie pośredniej na poziomie 10%, 25% i 50%.
3. Bayesowskie prawdopodobieństwo późniejsze, że grupa SI+CC jest lepsza niż kontrola, jest mniejsze niż 0,5 lub większe niż 0,98. (Zostanie obliczone prawdopodobieństwo późniejszego skrócenia czasu do ROSC w ramieniu SI+CC o 10% lub więcej w porównaniu z ramieniem kontrolnym. Jeśli to prawdopodobieństwo jest mniejsze niż 0,5, próba zostanie przerwana z powodu daremności. Jeśli późniejsze prawdopodobieństwo jest większe niż 0,98, DSMB uzna próbę za zatrzymaną z powodu wyższości. Ponieważ podczas analiz pośrednich nie będą przeprowadzane żadne testy statystyczne, błąd typu I (alfa) nie wymaga korekty).

Reguła rezygnacji W każdym przypadku, gdy resuscytacja krążeniowo-oddechowa trwa 5 minut, zespół kliniczny musi przejść na standardową metodę opieki, stosując stosunek C:V 3:1.

Względy etyczne Badanie SURV1VE zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej w jej najnowszej formie, Międzynarodowej Konferencji na temat Harmonizacji Wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej. W przypadku zmian w protokole badania, które mają charakter nie tylko formalny, ale zawierają zmiany dotyczące uczestników badania, uzyskana zostanie ponowna opinia właściwych komisji etycznych. W stosownych przypadkach pacjenci (rodzice) zostaną poinformowani w informacji dla pacjenta i formularzu zgody o zmianach warunków badania. Badanie SURV1VE rozpocznie randomizację uczestników dopiero po uzyskaniu zgody odpowiednich komisji etycznych.

Zarządzanie danymi Przetwarzanie i archiwizacja danych Dane źródłowe zostaną zarejestrowane w dokumentacji medycznej/CRF uczestnika oraz w eCRF. Opracowany zostanie wspólny internetowy eCRF, aby umożliwić centralną bazę danych (Instytut Badań Zdrowia Kobiet i Dzieci, Uniwersytet Alberty, Edmonton, Kanada). Za wprowadzanie danych do centralnej bazy danych i prowadzenie dokumentacji medycznej odpowiadają badacze. Po utworzeniu „czystego pliku” baza danych zostanie zablokowana; Dane zostaną zablokowane po zakończeniu rekrutacji pacjentów i wprowadzeniu danych. Po długotrwałym wprowadzeniu danych uzupełniających ta część bazy danych zostanie zablokowana. Dane będą przechowywane do celów analizy statystycznej w Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada. Próbna baza danych będzie odtąd przechowywana zgodnie z odpowiednimi przepisami krajowymi. Po zakończeniu badania dane będą archiwizowane przez 25 lat zgodnie z wytycznymi dobrej praktyki klinicznej. W każdym ośrodku badawczym przepływ danych będzie monitorowany zgodnie z zasadami GCP przez lokalnie powołany zewnętrzny komitet monitorujący. Po zakończeniu analizy danych statystycznych dane zostaną pseudoanonimizowane i przechowywane na University of Alberta, Edmonton, Kanada.

Ochrona danych Badacze zezwalają na monitorowanie badań, audyty i kontrole regulacyjne, zapewniając bezpośredni dostęp do danych źródłowych i innych odpowiednich dokumentów. Dane próbne będą przetwarzane zgodnie z przepisami agencji ochrony danych w odpowiednich krajach.

Zapewnienie jakości Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską w jej najnowszej formie oraz wytycznymi Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH-GCP).

Monitoring Główny badacz wyraża zgodę na dokonanie oceny danych przez osobę kierującą monitoringiem zgodnie z planem monitoringu, w celu zapewnienia zadowalającego zbierania danych i przestrzegania protokołu badania. Ponadto główny śledczy oświadcza, że ​​jest chętny do współpracy z tą osobą iw razie potrzeby udzieli tej osobie wszelkich wymaganych informacji. Obejmuje to dostęp do wszystkich dokumentów związanych z badaniem, w tym dokumentacji medycznej pacjentów związanej z badaniem w oryginalnej formie. Do zadań badacza należy jak najpełniejsze prowadzenie dokumentacji medycznej tych pacjentów; obejmują one informacje dotyczące historii choroby, chorób towarzyszących, włączenia do badania, dane dotyczące wizyt, wyników badań, wydawania leków i zdarzeń niepożądanych. Monitor będzie również mógł dokonywać oceny danych i przeprowadzać porównania z odpowiednią dokumentacją medyczną zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi i wytycznymi ICH-GCP w określonych odstępach czasu, aby zapewnić przestrzeganie protokołu badania i ciągłą rejestrację danych. Wszystkie oryginalne raporty medyczne wymagane jako źródła informacji podanych w CRF lub bazie danych podlegają kontroli. Uczestnicy badania wyrażą zgodę na taką kontrolę poprzez podpisanie formularza zgody. Osoba odpowiedzialna za monitorowanie jest zobowiązana do traktowania wszystkich informacji jako poufnych i zachowania podstawowych roszczeń uczestników badania w zakresie integralności i ochrony ich prywatności.