新生儿 CPR 期间的 SI + CC 与 3:1 C:V 比 (SURV1VE)

背景 大多数新生儿在没有任何帮助的情况下成功地从胎儿期过渡到新生儿期。 然而，估计有 10% 的新生儿需要帮助才能建立有效通气，这仍然是新生儿复苏最关键的步骤。 幸运的是，很少需要在产房 (DR) 进行胸部按压 (CC) 或药物治疗。 尽管只有约 0.1% 的足月儿和高达 15% 的早产儿接受了这些干预措施，但这将导致全世界每年约有 100 万新生儿死亡。 最近在拥有训练有素的复苏团队的 III 级中心进行的一项队列研究表明，每 10,000 名婴儿中只有 6 名接受了肾上腺素。 然而，同一项研究表明，那些在复苏期间接受肾上腺素治疗的婴儿死亡率 (41%) 和短期神经系统发病率（57% 缺氧缺血性脑病和癫痫发作）4 的发生率很高。 最近对接受长期 CC 和肾上腺素治疗但在出生后 10 分钟内没有生命迹象的新生儿进行的一项审查发现，死亡率为 83%，其中 93% 的幸存者患有中度至重度残疾。 在 DR 中单独接受 CC 或与药物治疗相关的不良预后引发了一个问题，即专门为新生儿量身定制的改进心肺复苏 (CPR) 方法是否可以改善结果。

无法预测哪些新生儿需要 CPR，并且在 DR 中很少使用 CPR，这限制了新生儿科医生进行严格的临床研究以确定向新生儿提供 CC 的最佳方法的能力。 大多数新生儿心血管衰竭的主要原因是窒息，这使得新生儿与成人截然不同。 国际复苏联络委员会和美国儿科学会/美国心脏协会新生儿复苏项目已经认识到这种差异，但这些指南几乎完全依赖于对成年人群或动物研究的研究数据。 这些数据可能并不完全适用于新生儿人群，因为成人心血管衰竭的最常见原因是心室颤动，而不是窒息。 因此，需要进一步研究以确定在新生儿复苏期间改善血流动力学和恢复的最佳方法。

研究问题 在需要 CPR 的新生儿（早产儿 > 28 周妊娠和足月儿）中，与 3:1 按压通气比相比，持续充气期间的 CC 是否会改善自主循环 (ROSC) 的恢复？

主要目标：证明持续充气期间的 CC 将改善早产和足月新生儿的 CPR 恢复，ROSC 比 3:1 CPR 技术更快。

次要目标：检查 i) 持续通货膨胀期间的 CC 是否会改善早产和足月新生儿的短期和长期结果，以及 ii) 反馈装置（例如 ECO2、ECG 和/或 SpO2) 确定 ROSC。

要检验的假设 主要假设：通过在 CPR 期间持续充气 (CC+SI) 期间使用 CC，与当前 3:1 按压通气 (C:V) 比相比，窒息新生儿实现 ROSC 所需的时间将减少。

次要假设：与 CC+SI 相关的益处将 i) 减少死亡； ii) 改善早产和足月新生儿的短期和长期结果； iii) 反馈设备有助于确定 ROSC。

方法论 伦理 该多中心集群随机临床试验将由所有参与地点的相应研究伦理办公室审查。 我们将在所有站点请求延迟同意模型（有关详细信息，请参阅家长同意段落）。 将在这些婴儿出生后尽快征求其父母的书面同意，以便将获得的数据用于研究 35。

纳入标准 所有需要在产房进行 CC 的婴儿（足月或早产儿 > 28 周妊娠）将有资格参加试验。

排除标准 如果婴儿患有先天性异常或可能对呼吸或通气产生不利影响的病症（例如， 先天性膈疝）或需要在新生儿期进行干预的先天性心脏病。 如果父母拒绝同意这项研究，婴儿也将被排除在外。

随机化 在试验开始时，参与地点将被随机化。 第一年，中心将平均分配给 CC+SI 组（“干预组”）或 3:1 C:V 组（“对照组”）。 第二年，经过 2 个月的洗脱期后，干预组的中心将改为对照组，反之亦然。

样本大小和功效计算 我们的主要结果衡量标准是实现 ROSC 的时间。 我们假设“CC+SI 组”实现 ROSC 的时间会减少。 使用具有 80% 功效和 0.05 的双尾 alpha 误差的 Cox 比例风险回归，样本量为 208 名婴儿（每组 104 名）足以检测到临床上重要的 33% 的时间减少以实现 ROSC。 这 33% 的减少代表 282 秒与 420 秒的 CC（基于埃德蒙顿皇家亚历山德拉医院 2014 年和 2015 年需要 CC 的 30 名足月婴儿的数据库）。 考虑到整群随机化，样本量乘以设计效果 1.045，因此总样本量为 218 名婴儿，每组 109 名。

盲法 在招募阶段不会进行盲法。 每家医院都分配给一个治疗组，因此临床团队知道每个特定地点使用的 CC 技术。 结果评估员将不知道组分配。 将保持这种盲法，直到数据被锁定以进行最终分析和揭盲。

复苏技术 婴儿只有在需要胸外按压时才符合条件并随机分配。 下面描述的方法还描述了在开始胸部按压之前对婴儿进行的复苏干预。

一般干预措施的描述 足月儿 复苏的初始步骤将根据当前的新生儿复苏指南 1。 延迟脐带结扎应根据当地医院政策（标准医院实践指南）在符合条件的参与地点进行。 然后，擦干并刺激婴儿，并打开气道。 如果心率是

早产儿 复苏的初始步骤将根据现行的新生儿复苏指南 1。 延迟脐带结扎应根据当地医院政策（标准医院实践指南）在符合条件的参与地点进行。 紧接着，早产儿（根据当地医院政策 - 标准医院实践指南）将被放置（不干燥）在辐射热下的聚乙烯袋中 44 或干燥并放置在辐射热下。

出生后将立即使用脉搏血氧仪监测血氧饱和度，氧气输送将以已公布的早产儿血氧饱和度标准值为指导45。

如果心率是

面罩通气 临床团队将确定婴儿是否需要面罩通气。 如果需要面罩通气，则应配备 T 型接头装置（例如 Fisher & Paykel, Auckland, New Zealand 或 Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Canada)，以及适当的面罩，默认设置为峰值充气压力 (PIP) 为 25 cmH2O，呼气末压力 (PEEP) 为 5 cm H2O，气体流速为 8-10 升/分钟，通风率为 40-60 次/分钟。 根据当地医院政策（标准医院实践指南），初始呼吸支持可以包括初始持续通气（而不是单独的正压通气）。

心肺复苏 如果心率是

ROSC 的确定 ROSC 将定义为通过心脏听诊确定的心率增加 >60/分钟持续 60 秒。 在心率 >60/分钟 60 秒后评估自主循环的恢复情况。

目前的新生儿复苏指南不推荐反馈装置（例如 呼出二氧化碳 (ECO2) 监测仪、心电图 (ECG) 或脉搏血氧饱和度测定法以检测 ROSC1。 该研究的第二个目标是检查反馈设备 ECO2、ECG 或脉搏血氧仪是否可用于检测 ROSC。 参与中心（例如 埃德蒙顿、格拉茨、温尼伯、乌尔姆、圣地亚哥）在新生儿复苏期间常规使用 ECO2 监测仪、ECG 和/或脉搏血氧仪 35,47-49。

干预“3:1 C:V 组” 如果在 MR.SOPA 期间 PIP 增加 > 30 cm H2O，则在开始胸外按压之前 PIP 应降至 30 cmH2O。 随机分配到“3:1 C:V 组”的婴儿将按照当前复苏指南 1（研究流程图）。 在 CC 期间，应使用 25-30 cmH2O 的 PIP 进行充气（根据当地医院政策/标准医院实践指南）。 根据现行的新生儿复苏指南 1，应每 60 秒重新评估一次心率。

“CC+SI 组”如果在 MR.SOPA 期间 PIP 增加 > 30 cm H2O，则在开始胸外按压之前 PIP 应降至 30 cmH2O。 随机分配到“CC+SI 组”的婴儿将在接受 CC 的同时接受 PIP 25-30 cmH2O 的 SI。 CC 将以 90/分钟的速度执行。 SI 将在 20 秒内传送。 随后将根据当地医院政策（标准医院实践指南）进行 5-8 厘米水的 PEEP 一秒钟。 然后在继续 CC 的同时开始下一个 20 秒的 SI。 20 秒后，PEEP 将再次暂停 1 秒，随后将是另一个 SI，持续 20 秒，连续 CC。 在 3x20 秒 SI+CC（总共 60 秒）之后，应进行心率评估。 如果心率 >60/分钟，请继续按照当地医院政策（标准医院实践指南）进行标准护理。 如果心率保持

停止复苏决定任何研究婴儿的复苏工作应该持续多长时间将完全由临床团队根据当前新生儿复苏指南 1 和每个参与地点的当地医院政策（标准医院实践指南）自行决定。

18-24 个月的随访 SI+CC 可能会导致 CPR 期间 pCO2 改善。 更有利的 pCO2 可能具有神经保护作用，我们假设 SI+CC 婴儿与随机分配到 3:1 C:V 的婴儿相比会有更好的神经发育结果。 大多数接受胸外按压的婴儿在 18-24 个月大时会在研究医院的门诊接受常规神经发育结果评估。 Bayley III 评估（参考）将由研究地点的心理学家或其他具有相关能力的专业人员进行。 如果这是常规护理的一部分，将在 18-24 个月的随访中收集参与者数据；收集不是强制性的。

结果测量 主要结果 实现 ROSC 的时间定义为通过心脏听诊确定的心率 >60/分钟持续 60 秒。 在心率 >60/分钟 60 秒后评估自主循环的恢复情况。

次要结果 次要结果包括新生儿死亡率（新生儿死亡

结果评估工具 死亡率：将记录所有死亡原因。 如果在出院前进行，将通过脑超声或脑 MRI 评估脑损伤。 如果婴儿在任何神经成像之前死亡，则应提出尸检请求。 尸检可能包括单独成像或全尸检。 发病率：病史直到出院或足月（对于早产儿）。 次要结果参数：病历和反馈设备的输出。

遵守协议 临床调查将按照本协议进行。 未经主要研究者同意并获得相关伦理委员会批准，不得对方案进行修改。

除上述规定外，调查人员不得偏离协议。 任何重大或安全相关的偏差都将被记录、分析并通知伦理委员会。 如果调查员拒绝遵守协议，他/她将被取消资格。

数据收集 将招募 26 个月大的婴儿。 还需要大约六个月的时间来收集所有登记婴儿的医院数据。 复苏数据将收集在标准表格（新生儿复苏记录）中，该表格将构成每个婴儿医院记录的一部分。 新生儿复苏记录应由参与复苏的临床团队完成。 每个婴儿的其他医疗数据将收集在电子病例报告表 (eCRF) 中。 eCRF 将与加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学妇女和儿童健康研究所合作设计。 数据将在婴儿出院或死亡后一周内从每个站点输入 REDCap 数据库。 检查后两周内进入长期随访。 所有输入 REDCap 数据库的信息都将用于分析。

数据分析 阿尔伯塔大学妇女和儿童健康研究所的临床研究信息学核心和生物统计学核心将进行数据管理和分析。 提供了有关研究数据的存储、管理和分析的更多信息。

所有分析将根据意向治疗原则进行。 将使用 IBM SPSS Statistics Ver. 执行统计分析。 24 (IBM Corp.) 和 SAS 9.4 版 (SAS Institute Inc.) 或更高版本。

中期分析 中期安全性分析将在 10%、25% 和 50% 的入组时进行，以审查主要结果、ROSC 和严重不良事件 (SAE)。

因此，将对 22 名患者（每组 11 名患者）、54 名患者（每组 27 名患者）和 110 名患者（每组 55 名患者）进行三项中期分析，以评估干预的疗效。 在每个中期分析中，将计算 SI+CC 臂与对照组相比将 ROSC 时间减少 10% 或更多的后验概率。 如果此概率小于 0.5，则试验将因无效而停止。 如果后验概率大于 0.98，数据和安全监测委员会将考虑停止试验以获得优势。 由于中期分析不会进行统计检验，因此 I 类错误 (alpha) 不需要调整。

最终分析 主要分析 主要结果是达到 ROSC 的时间，ROSC 定义为心率 >60/分钟持续 60 秒。 数据将在意向治疗的基础上进行分析，并将包括所有随机参与者。 还将使用来自参与婴儿的实际分配的数据进行符合协议的分析。 将使用生存分析来分析干预组和对照组之间 ROSC 时间的差异。 为了说明集群随机化，将创建 Cox 比例风险随时间回归到 ROSC 作为结果和分配组作为自变量。 中心将在模型中作为集群输入，分配组变量的统计显着性将被评估。 分析将是双面的，p 值 < 0.05 将被视为具有统计学意义。

二次分析 数据将呈现为正态分布连续变量的平均值（标准差，SD）和分布偏斜时的中位数（四分位数间距，IQR）。 临床特征和结果参数将使用 Student's t 检验进行参数比较，Mann-Whitney U 检验用于连续变量的非参数比较，χ2 用于分类变量。 所有 p 值都是双面的，p

安全性不良和严重不良事件的评估在 DR 中需要 CPR 的婴儿是病情非常严重的患者群体。 无论是否进行 SURV1VE 试验干预，大多数不良事件都可能是严重的，预计两个干预组都会有很高比例的严重不良事件 (SAE)。 因此，要记录的严重不良事件是 DR 内的死亡率（例如，未实现 ROSC 或确实实现了 ROSC 但护理被撤回），以及 NICU 内的死亡率（任何死亡率）。

预期的不良事件我们预期与治疗指南的应用相关的不良事件包括：无 ROSC 导致死亡、气管插管或拔管意外移位、静脉或动脉导管意外移位、使用一氧化氮治疗肺动脉高压、败血症、气胸和脑室内出血（1-4 级）52。

数据和安全监督委员会 数据和安全监督委员会 (DSMB) 将监督研究，以：(1) 保护所有研究患者，(2) 维护所有研究患者的利益，(3) 监督试验的整体进行， (4) 为研究者提供建议以保护试验的完整性，以及 (5) 监督所有中期分析的实施和分析。 最后，DSMB 将定期收到试验报告，内容包括任何伤害或不良事件、任何危及试验持续成功的进展，以及用于完成对预先确定的提前停止规则的评估的数据。 要报告的严重不良事件（死亡率）将在 72 小时内发送给 DSMB；其他/不太严重的不良事件和招募的报告将每月发送一次；中期和最终安全性和有效性分析将包括人口统计学和不良事件（包括气胸和 3 级或更高级别的脑室内出血，根据 Papile52）。 DSMB 将对 10%、25% 和 50% 的注册进行中期安全性分析，以审查 ROSC 和 SAE 的主要结果。 根据 DSMB 的判断，可以要求进行进一步的中期分析。

DSMB 的成员是 Myra Wyckoff（国际复苏联络委员会 (ILCOR) 现任主席）、Neil Finer（加州大学圣地亚哥分校名誉教授）和 Maryna Yaskina（妇女和儿童健康研究所生物统计学组统计学家，阿尔伯塔大学，埃德蒙顿，加拿大）。

临床研究的暂停或提前终止申办者/首席研究者和伦理委员会可以做出关于试验终止的决定。 如果试验终止或暂停，将通知所有试验参与者的父母，并确保进行适当的跟进。 如果发起人/首席调查员终止或暂停试验，相关伦理委员会将收到终止或暂停的详细书面解释。

发起人/首席研究员可以在完成对暂停原因的分析后，在采取必要的纠正措施后决定解除暂停。 将通知调查人员和伦理委员会，并向其提供支持该决定的相关数据。

停止规则

DSMB 将在 10%、25% 和 50% 的中期分析中审查数据。 预定义的停止规则将包括：

1. 在预定义的中期分析中，与 3:1 C:V 组相比，SI+CC 组的死亡率增加了 25%，分别为 10%、25% 和 50%。
2. 在预定义的中期分析中，与 3:1 C:V 组相比，SI+CC 组的气胸、脑室内出血或两者兼有的发病率增加了 25%，分别为 10%、25% 和 50%。
3. SI+CC组优于对照组的贝叶斯后验概率小于0.5或大于0.98。 （将计算与对照组相比，SI+CC 组将 ROSC 时间减少 10% 或更多的后验概率。 如果此概率小于 0.5，则试验将因无效而停止。 如果后验概率大于 0.98，DSMB 将考虑因优势而停止试验。 由于中期分析不会进行统计检验，因此 I 类错误 (alpha) 不需要调整）。

选择退出规则 在任何情况下，如果 CPR 持续 5 分钟，临床团队必须转换为使用 3:1 C:V 比率的标准护理方法。

伦理考虑 SURV1VE 试验将按照最新形式的赫尔辛基宣言的指导方针进行，国际协调良好临床实践指南会议。 如果研究方案的修改不仅具有正式性质，而且包含与研究参与者相关的变化，将获得相关伦理委员会的重新投票。 如果适用，将在患者信息和同意书中告知患者（父母）试验条款和条件的变更。 SURV1VE 试验只有在获得相关伦理委员会的批准后才会开始对参与者进行随机化。

数据管理 数据处理和存档 源数据将登记在参与者的病历/CRF 和 eCRF 中。 将设计一个通用的基于网络的 eCRF 以启用中央数据库（加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学妇女和儿童健康研究所）。 将数据输入中央数据库和处理病历是研究人员的责任。 建立'clean file'后，数据库将被锁定；患者招募和数据输入完成后，数据将被锁定。 在长期跟踪数据输入后，这部分数据库将被锁定。 数据将存储在加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学妇女和儿童健康研究所生物统计部门进行统计分析。 此后将根据各自的国家法律保存试验数据库。 试验结束后，数据将根据良好临床实践指南存档 25 年。 在每个试验站点，数据流将由当地指定的外部监控委员会根据 GCP 原则进行监控。 统计数据分析完成后，数据将被伪匿名化存储在加拿大埃德蒙顿的阿尔伯塔大学。

数据保护 研究者通过提供对源数据和其他相关文件的直接访问权限，允许与试验相关的监测、审计和监管检查。 试验数据将根据各自国家数据保护机构的规定进行处理。

质量保证 该试验将根据最新形式的赫尔辛基宣言和国际协调良好临床实践会议 (ICH-GCP) 指南进行。

监查 首席研究员同意监查负责人根据监查计划进行数据评估，以确保满意的数据收集和对研究方案的遵守。 此外，首席调查员声明他/她愿意与此人合作，并应在必要时向此人提供所有必需的信息。 这包括访问与试验相关的所有文件，包括原始形式的患者研究相关医疗文件。 研究者的任务包括尽可能全面地维护这些患者的医疗档案；这包括有关病史、伴随疾病、参与试验的信息、访问数据、调查结果、药物分配和不良事件。 监查员也将被允许按照标准操作程序和 ICH-GCP 指南以预定的时间间隔进行数据评估并与相关医疗文件进行比较，以确保遵守研究方案和连续注册数据。 应检查作为 CRF 或数据库中给出的信息来源所需的所有原始医疗报告。 研究参与者将通过签署同意书表示同意此类检查。 监测负责人有义务对所有信息保密，并维护研究参与者在诚信和保护隐私方面的基本主张。