再発または転移性腺様嚢胞癌患者におけるアキシチニブの研究 (AxitinibACC)

腺様嚢胞癌 (ACC) は、唾液腺などの分泌腺に発生する腺癌のまれなバリアントです。 ACCは組織学的に悪性度が低く、成長が遅いですが、患者の半数以上が最終的に再発および/または転移性疾患を発症します。

ACC を伴う転移性疾患の自然経過は比較的緩慢です。しかし、転移性疾患を持つほとんどの患者は、最終的にはがんで死亡します。 再発/転移性 ACC の管理は、その潜行性局所成長パターン、神経周囲病変の傾向、遠隔転移の傾向、および長期間にわたって再発する顕著な能力のために、明確な治療上の課題です。

2. 現在の治療

ACC における全身化学療法の役割は非常に限られており、細胞傷害性または分子標的薬に対する客観的な反応はまれであり、最適なレジメンは不明です。 ACC はまれであるため、全身化学療法の有効性を調査する臨床試験はほとんどありません。 再発・転移性ACCは、標準治療のない難病です。

VEGF は ACC で高度に発現され、その発現は病期、腫瘍サイズ、血管浸潤、再発および転移と相関します。 VEGF と Ki-67 の高発現は、ACC における独立した予後不良因子でした。 MYB/NFIB 転座は最近 ACC で特定され、MYB タンパク質の過剰発現が ACC で発見されました。 ACC における MYB の過剰発現は、血管内皮増殖因子 (VEGF)、KIT に関与する遺伝子の発現増加と相関しています。 ACC の 70% 以上が、VEGFR および c-kit 経路を活性化する遺伝子の発現を促進する発癌性転写因子 c-myb を高度に発現しています。

いくつかの証拠が、ACCの進行におけるVEGF、PDGFRシグナル伝達の機能を示唆しています。 NF-κB p65、iNOS、およびVEGFの発現は、微小血管密度と関連していました。 in vitro では、iNOS 遺伝子による VEGF 発現の阻害により、ACC 細胞株のアポトーシスが誘導されました。

アキシチニブ (AG-013736; Pfizer) は、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-kit、血小板由来増殖など、腫瘍の増殖と血管新生に関与する受容体チロシンキナーゼの多標的低分子阻害剤です。因子受容体（PDGFR）-αおよびPFGFR-β。 アキシチニブ (AG-013736) は、第 I 相試験で 1 人の ACC 患者で 4 か月持続する部分奏効を示しました。 その側面では、ホー等。 ACCでアキシチニブを使用した第II相試験を実施しました。 興味深いことに、奏効率は 9.1% で、腫瘍の縮小は 66.7% で観察されました。

アキシチニブに加えて、ステンやドビチニブなどの他の抗血管新生薬がACCで有望な活性を示しました。 汎FGFR、VEGF、PDGFR阻害剤であるドビチニブは、1つの確認済み部分奏効PR（3.1%）と3つの未確認PR（9.3%）を示しました。 興味深いことに、この研究では高リン血症は観察されず、1 人の PR 患者が強い PDGFR ベータ陽性を示しました。これは、抗血管形成経路が FGFR 経路よりも重要であることを示唆しています。

3.対処する必要があるギャップ、問題、または問題

ACCの腫瘍形成および進行におけるVGFR、PDGFRシグナル伝達の機能を示唆するこれらの証拠に基づいて、アキシチニブの使用は合理的で価値があります。

ただし、ACC 試験の大きなギャップは、無作為化試験の欠如です。 これまで、その希少性のため、ACC には無作為化試験はありません。 したがって、ACC には確認試験はありません。 無作為化試験なくして、アキシチニブの真の有効性は語れません。

そこで、この希少疾患におけるアキシチニブの有効性を確認するために、ACC におけるアキシチニブの多施設ランダム化試験を設計します。