Estudio de axitinib en pacientes con carcinoma adenoide quístico metastásico o recidivante (AxitinibACC)

El carcinoma quístico adenoide (ACC) es una variante rara de adenocarcinoma que ocurre en las glándulas secretoras, como las glándulas salivales. Aunque la ACC es histológicamente de bajo grado y de crecimiento lento, más de la mitad de los pacientes eventualmente tienen enfermedad recurrente y/o metastásica.

El curso natural de la enfermedad metastásica con ACC es relativamente indolente; sin embargo, la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica finalmente mueren a causa de su cáncer. El manejo del ACC recurrente/metastásico es un desafío terapéutico distinto debido a su patrón de crecimiento local insidioso, propensión a la afectación perineural, tendencia a la metástasis a distancia y capacidad pronunciada de recurrencia durante un período prolongado.

2. Tratamiento actual

El papel de la quimioterapia sistémica en ACC es muy limitado y la respuesta objetiva a cualquier agente citotóxico o molecular dirigido es poco frecuente, y el régimen óptimo no está claro. Debido a la rareza de la ACC, existen pocos ensayos clínicos que investiguen la eficacia de la quimioterapia sistémica. El ACC recurrente/metastásico es una enfermedad incurable sin tratamientos estándar.

VEGF se expresa en gran medida en ACC y su expresión se correlaciona con el estadio, el tamaño del tumor, la invasión vascular, la recurrencia y la metástasis. La alta expresión de VEGF y Ki-67 fueron factores independientes de mal pronóstico en ACC. La translocación MYB/NFIB se identificó recientemente en ACC y se encontró sobreexpresión de proteína MYB en ACC. La sobreexpresión de MYB en ACC se ha correlacionado con el aumento de la expresión de genes implicados en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), KIT. Más del 70 % de los ACC expresan en gran medida el factor de transcripción oncogénico c-myb, que impulsa la expresión de genes que activan las vías VEGFR y c-kit.

Varias líneas de evidencia sugieren una función para la señalización de VEGF, PDGFR en la progresión de ACC. Las expresiones de NF-kappaB p65, iNOS y VEGF se relacionaron con la densidad de microvasos. In vitro, la inhibición de la expresión de VEGF a través del gen iNOS indujo la apoptosis de líneas celulares ACC.

Axitinib (AG-013736; Pfizer) es un inhibidor de molécula pequeña multidirigido de los receptores de tirosina quinasas involucrados en la proliferación tumoral y la angiogénesis, incluidos VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, c-kit, crecimiento derivado de plaquetas receptor del factor (PDGFR)-α y PFGFR-β. Axitinib (AG-013736) ha demostrado una respuesta parcial que dura 4 meses en un paciente con ACC en un ensayo de fase I. En ese aspecto, Ho et al. realizó un estudio de fase II con axitinib en ACC. Curiosamente, la tasa de respuesta fue del 9,1 % y se observó una reducción del tumor en el 66,7 %.

Además de axitinib, otros agentes antiangiogénicos como suteno o dovitinib mostraron una actividad prometedora en ACC. Dovitinib, que es pan inhibidor de FGFR, VEGF, PDGFR mostró una respuesta parcial confirmada PR (3,1%) y tres PR no confirmadas (9,3%). Curiosamente, no se observó hiperfosfatemia en este estudio, y un paciente con PR mostró una fuerte positividad de PDGFR beta, lo que sugiere que la vía antiangiogénica es más importante que la vía FGFR.

3. Brecha, cuestión o problema que debe abordarse

En base a estas evidencias que sugieren una función para la señalización de VGFR, PDGFR en la tumorigénesis y progresión de ACC, el uso de axitinib es razonable y valioso.

Sin embargo, la gran brecha en el ensayo ACC es la falta de ensayo de aleatorización. Hasta ahora, no hay ningún ensayo aleatorizado en ACC debido a su rareza. Por lo tanto, no hay un ensayo confirmatorio en ACC. Sin ensayo de aleatorización, no podemos decir la eficacia real de axitinib.

Así que diseñamos un ensayo aleatorizado multicéntrico de axtinib en ACC para confirmar la eficacia de axitinib en esta enfermedad huérfana.