Изучение акситиниба у пациентов с рецидивирующей или метастатической аденоидно-кистозной карциномой (AxitinibACC)

Аденоидно-кистозная карцинома (АКК) является редким вариантом аденокарциномы, которая возникает в секреторных железах, таких как слюнные железы. Хотя ACC имеет гистологически низкую степень злокачественности и медленно растет, более чем у половины пациентов в конечном итоге возникают рецидивы и/или метастазы.

Естественное течение метастатического заболевания при ОКХ относительно вяло; однако большинство пациентов с метастатическим заболеванием в конечном итоге умирают от рака. Лечение рецидивирующего/метастатического ОКХ представляет собой особую терапевтическую проблему из-за его коварного локального роста, склонности к периневральному поражению, склонности к отдаленным метастазам и выраженной способности рецидивировать в течение длительного периода.

2. Текущее лечение

Роль системной химиотерапии при ОКХ очень ограничена, объективный ответ на любой цитотоксический или молекулярный таргетный агент встречается нечасто, а оптимальный режим неясен. Из-за редкости ОКХ клинических испытаний, изучающих эффективность системной химиотерапии, немного. Рецидивирующий/метастатический ОКХ является неизлечимым заболеванием, для которого не существует стандартных методов лечения.

VEGF высоко экспрессируется при ОКК, и его экспрессия коррелирует со стадией, размером опухоли, сосудистой инвазией, рецидивом и метастазированием. Высокая экспрессия VEGF и Ki-67 была независимым неблагоприятным прогностическим фактором при ОКХ. Транслокация MYB/NFIB недавно была идентифицирована в ACC, а сверхэкспрессия белка MYB была обнаружена в ACC. Сверхэкспрессия MYB при ACC коррелирует с повышенной экспрессией генов, участвующих в факторе роста эндотелия сосудов (VEGF), KIT. Более 70% ACC в высокой степени экспрессируют онкогенный фактор транскрипции c-myb, который управляет экспрессией генов, активирующих пути VEGFR и c-kit.

Несколько линий доказательств указывают на роль передачи сигналов VEGF, PDGFR в прогрессировании ACC. Экспрессия NF-kappaB p65, iNOS и VEGF была связана с плотностью микрососудов. In vitro ингибирование экспрессии VEGF посредством гена iNOS индуцировало апоптоз клеточных линий АСС.

Акситиниб (AG-013736; Pfizer) представляет собой многоцелевой низкомолекулярный ингибитор рецепторных тирозинкиназ, участвующих в опухолевой пролиферации и ангиогенезе, включая VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, c-kit, рост тромбоцитов. рецептор фактора (PDGFR)-α и PFGFR-β. Акситиниб (AG-013736) продемонстрировал частичный ответ продолжительностью 4 месяца у одного пациента с ОКХ в исследовании I фазы. В этом аспекте Ho et al. провели исследование фазы II с акситинибом при ОКК. Интересно, что частота ответов составила 9,1%, а уменьшение размера опухоли наблюдалось у 66,7%.

Помимо акситиниба, другие антиангиогенные агенты, такие как сутен или довитиниб, показали многообещающую активность при ОКХ. Довитиниб, который является пан-ингибитором FGFR, VEGF, PDGFR, показал один подтвержденный частичный ответ PR (3,1%) и три неподтвержденных PR (9,3%). Интересно, что в этом исследовании не наблюдалось гиперфосфатемии, а у одного пациента с PR была обнаружена сильная положительная реакция на PDGFR бета, что свидетельствует о том, что антиангиогенный путь более важен, чем путь FGFR.

3. Пробел, вопрос или проблема, которую необходимо решить

Основываясь на этих доказательствах, которые предполагают роль VGFR и передачи сигналов PDGFR в онкогенезе и прогрессировании ACC, использование акситиниба является разумным и ценным.

Однако огромный пробел в исследовании ACC заключается в отсутствии рандомизации. До настоящего времени рандомизированных исследований АКХ не проводилось из-за его редкости. Следовательно, в ACC нет подтверждающего исследования. Без рандомизационных испытаний нельзя говорить о реальной эффективности акситиниба.

Поэтому мы разрабатываем многоцентровое рандомизированное исследование акстиниба при ОКХ, чтобы подтвердить эффективность акситиниба при этом орфанном заболевании.