Az axitinib vizsgálata kiújult vagy metasztatikus adenoid cisztás karcinómában szenvedő betegeknél (AxitinibACC)

Az adenoid cisztás karcinóma (ACC) az adenokarcinóma ritka változata, amely a szekréciós mirigyekben, például a nyálmirigyekben fordul elő. Bár az ACC szövettanilag alacsony fokú és lassan növekszik, a betegek több mint felének végül visszatérő és/vagy áttétes betegsége van.

Az ACC-vel járó metasztatikus betegség természetes lefolyása viszonylag lassú; azonban a legtöbb áttétes betegségben szenvedő beteg végül belehal a rákban. A kiújult/metasztatikus ACC kezelése külön terápiás kihívást jelent az alattomos lokális növekedési mintázata, a perineurális érintettségre való hajlam, a távoli metasztázisokra való hajlam és a tartós kiújulási képesség miatt.

2. Jelenlegi kezelés

A szisztémás kemoterápia szerepe az ACC-ben nagyon korlátozott, és ritka az objektív válasz bármely citotoxikus vagy molekuláris célzott szerre, és az optimális kezelési rend nem világos. Az ACC ritkasága miatt kevés klinikai vizsgálat vizsgálja a szisztémás kemoterápia hatékonyságát. A visszatérő/metasztatikus ACC egy gyógyíthatatlan betegség, standard kezelések nélkül.

A VEGF erősen expresszálódik ACC-ben, és expressziója korrelál a stádiummal, a tumor méretével, a vaszkuláris invázióval, a recidívával és a metasztázisokkal. A VEGF és a Ki-67 magas expressziója független rossz prognosztikai faktor volt az ACC-ben. A közelmúltban MYB/NFIB transzlokációt azonosítottak az ACC-ben, és a MYB fehérje túlzott expresszióját találták az ACC-ben. A MYB túlzott expressziója ACC-ben összefüggésbe hozható a vaszkuláris endoteliális növekedési faktorban (VEGF, KIT) részt vevő gének fokozott expressziójával. Az ACC-k több mint 70%-a nagymértékben expresszálja a c-myb onkogén transzkripciós faktort, amely a VEGFR és c-kit útvonalakat aktiváló gének expresszióját irányítja.

Számos bizonyíték utal a VEGF, PDGFR jelátvitel funkciójára az ACC progressziójában. Az NF-kappaB p65, iNOS és VEGF expressziója összefüggésben volt a mikroerek sűrűségével. In vitro a VEGF expresszió gátlása az iNOS génen keresztül az ACC sejtvonalak apoptózisát indukálta.

Az axitinib (AG-013736; Pfizer) a tumorproliferációban és angiogenezisben szerepet játszó receptor tirozin-kinázok, köztük a VEGFR-1, VEGFR-2 és VEGFR-3, c-kit, vérlemezke-eredetű növekedésben részt vevő tirozin-kinázok többcélú kismolekulájú inhibitora. faktor receptor (PDGFR)-α és PFGFR-β. Az axitinib (AG-013736) 4 hónapig tartó részleges választ mutatott egy ACC-s betegnél egy I. fázisú vizsgálatban. Ebből a szempontból Ho et al. fázisú vizsgálatot végzett axitinibbel ACC-ben. Érdekes módon a válaszarány 9,1% volt, és a daganat zsugorodását 66,7%-ban figyelték meg.

Az axitinib mellett más antiangiogén szerek, például a suten vagy a dovitinib ígéretes aktivitást mutattak ACC-ben. A dovitinib, amely a pan FGFR , VEGF, PDGFR gátló, egy megerősített részleges választ (3,1%) és három nem megerősített PR-t (9,3%) mutatott. Érdekes módon ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg hyperphosphataemiát, és egy PR-beteg erős PDGFR béta-pozitivitást mutatott, ami arra utal, hogy az antiangiogén útvonal fontosabb, mint az FGFR útvonal.

3. Hiány, probléma vagy probléma, amelyet orvosolni kell

Ezen bizonyítékok alapján, amelyek a VGFR, a PDGFR jelátvitel funkciójára utalnak az ACC tumorigenezisében és progressziójában, az axitinib alkalmazása ésszerű és értékes.

Az ACC-próba óriási hiányossága azonban a randomizációs vizsgálat hiánya. Ez idáig nem volt véletlenszerű vizsgálat az ACC-ben, annak ritkasága miatt. Ezért az ACC-ben nincs megerősítő vizsgálat. Randomizációs vizsgálat nélkül nem tudjuk megmondani az axitinib valódi hatékonyságát.

Ezért az axitinib multicentrikus randomizált vizsgálatát tervezzük ACC-ben, hogy megerősítsük az axitinib hatékonyságát ebben az árva betegségben.