Studie zu Axitinib bei Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem adenoid-zystischem Karzinom (AxitinibACC)

Das adenoid-zystische Karzinom (ACC) ist eine seltene Variante des Adenokarzinoms, das in sekretorischen Drüsen wie den Speicheldrüsen auftritt. Obwohl ACC histologisch niedriggradig ist und langsam wächst, haben mehr als die Hälfte der Patienten schließlich eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung.

Der natürliche Verlauf einer metastasierten Erkrankung mit ACC ist relativ träge; Die meisten Patienten mit metastasierter Erkrankung sterben jedoch letztendlich an ihrem Krebs. Die Behandlung von rezidivierendem/metastasiertem ACC ist aufgrund seines heimtückischen lokalen Wachstumsmusters, der Neigung zur perineuralen Beteiligung, der Tendenz zur Fernmetastasierung und der ausgeprägten Rezidivfähigkeit über einen längeren Zeitraum eine besondere therapeutische Herausforderung.

2. Aktuelle Behandlung

Die Rolle der systemischen Chemotherapie bei ACC ist sehr begrenzt und ein objektives Ansprechen auf zytotoxische oder molekular zielgerichtete Wirkstoffe ist selten, und das optimale Regime ist unklar. Aufgrund der Seltenheit von ACC gibt es nur wenige klinische Studien, die die Wirksamkeit einer systemischen Chemotherapie untersuchen. Rezidivierendes/metastasierendes ACC ist eine unheilbare Krankheit ohne Standardbehandlungen.

VEGF wird in ACC stark exprimiert und seine Expression korreliert mit Stadium, Tumorgröße, Gefäßinvasion, Rezidiv und Metastasierung. Eine hohe Expression von VEGF und Ki-67 waren unabhängige schlechte prognostische Faktoren bei ACC. MYB/NFIB-Translokation wurde kürzlich in ACC identifiziert und MYB-Protein-Überexpression wurde in ACC gefunden. Die MYB-Überexpression in ACC wurde mit der erhöhten Expression von Genen korreliert, die am vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), KIT, beteiligt sind. Mehr als 70 % der ACCs exprimieren in hohem Maße den onkogenen Transkriptionsfaktor c-myb, der die Expression von Genen antreibt, die die VEGFR- und c-kit-Signalwege aktivieren.

Mehrere Beweislinien deuten auf eine Funktion der VEGF- und PDGFR-Signalgebung bei der ACC-Progression hin. Die Ausdrücke von NF-kappaB p65, iNOS und VEGF waren mit der Mikrogefäßdichte verbunden. In vitro induzierte die Hemmung der VEGF-Expression über das iNOS-Gen die Apoptose von ACC-Zelllinien.

Axitinib (AG-013736; Pfizer) ist ein vielseitiger niedermolekularer Inhibitor der Rezeptortyrosinkinasen, die an der Tumorproliferation und Angiogenese beteiligt sind, einschließlich VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3, c-kit, Thrombozytenwachstum Faktorrezeptor (PDGFR)-α und PFGFR-β. Axitinib (AG-013736) hat in einer Phase-I-Studie bei einem Patienten mit ACC ein partielles Ansprechen gezeigt, das 4 Monate andauerte. Unter diesem Aspekt haben Ho et al. führte eine Phase-II-Studie mit Axitinib bei ACC durch. Interessanterweise betrug die Ansprechrate 9,1 % und eine Tumorschrumpfung wurde bei 66,7 % beobachtet.

Neben Axitinib zeigten auch andere antiangiogene Wirkstoffe wie Sutene oder Dovitinib vielversprechende Aktivität bei ACC. Dovitinib, ein pan-FGFR-, VEGF-, PDGFR-Hemmer, zeigte eine bestätigte Partial-Response-PR (3,1 %) und drei unbestätigte PR (9,3 %). Interessanterweise wurde in dieser Studie keine Hyperphosphatämie beobachtet, und ein PR-Patient zeigte eine starke PDGFR-beta-Positivität, was darauf hindeutet, dass der antiangiogene Weg wichtiger ist als der FGFR-Weg.

3. Lücke, Problem oder Problem, das angegangen werden muss

Basierend auf diesen Nachweisen, die auf eine Funktion der VGFR- und PDGFR-Signalgebung bei der ACC-Tumorentstehung und -progression hindeuten, ist die Anwendung von Axitinib sinnvoll und wertvoll.

Die große Lücke in der ACC-Studie ist jedoch das Fehlen einer Randomisierungsstudie. Bis jetzt gibt es keine randomisierte Studie in ACC wegen seiner Seltenheit. Daher gibt es keine bestätigende Studie in ACC. Ohne Randomisierungsstudie können wir die tatsächliche Wirksamkeit von Axitinib nicht sagen.

Daher entwerfen wir eine multizentrische randomisierte Studie mit Axtinib bei ACC, um die Wirksamkeit von Axitinib bei dieser seltenen Krankheit zu bestätigen.