Studio di Axitinib in pazienti con carcinoma adenoideo cistico ricorrente o metastatico (AxitinibACC)

Il carcinoma adenoideo cistico (ACC) è una rara variante di adenocarcinoma che si verifica nelle ghiandole secretorie come nelle ghiandole salivari. Sebbene l'ACC sia istologicamente di basso grado e a crescita lenta, più della metà dei pazienti alla fine presenta una malattia ricorrente e/o metastatica.

Il decorso naturale della malattia metastatica con ACC è relativamente indolente; tuttavia, la maggior parte dei pazienti con malattia metastatica alla fine muore a causa del cancro. La gestione dell'ACC ricorrente/metastatico è una sfida terapeutica distinta a causa del suo insidioso modello di crescita locale, della propensione al coinvolgimento perineurale, della tendenza alle metastasi a distanza e della pronunciata capacità di recidivare per un periodo prolungato.

2. Trattamento in corso

Il ruolo della chemioterapia sistemica nell'ACC è molto limitato e la risposta obiettiva a qualsiasi agente citotossico o molecolare mirato è rara e il regime ottimale non è chiaro. A causa della rarità dell'ACC, ci sono pochi studi clinici che indagano l'efficacia della chemioterapia sistemica. L'ACC ricorrente/metastatico è una malattia incurabile senza trattamenti standard.

Il VEGF è altamente espresso nell'ACC e la sua espressione correla con lo stadio, la dimensione del tumore, l'invasione vascolare, la recidiva e le metastasi. Alta espressione di VEGF e Ki-67 erano fattori prognostici poveri indipendenti in ACC. La traslocazione MYB/NFIB è stata recentemente identificata nell'ACC e la sovraespressione della proteina MYB è stata trovata nell'ACC. La sovraespressione di MYB nell'ACC è stata correlata all'aumentata espressione di geni coinvolti nel fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), KIT . Più del 70% degli ACC esprime fortemente il fattore di trascrizione oncogenico c-myb, che guida l'espressione di geni che attivano le vie VEGFR e c-kit.

Diverse linee di evidenza suggeriscono una funzione per la segnalazione VEGF, PDGFR nella progressione dell'ACC. Le espressioni di NF-kappaB p65, iNOS e VEGF erano correlate alla densità dei microvasi. In vitro, l'inibizione dell'espressione di VEGF tramite il gene iNOS ha indotto l'apoptosi delle linee cellulari ACC.

Axitinib (AG-013736; Pfizer) è un inibitore multi-target a piccola molecola del recettore tirosina chinasi coinvolto nella proliferazione tumorale e nell'angiogenesi, tra cui VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3, c-kit, crescita derivata dalle piastrine recettore del fattore (PDGFR)-α e PFGFR-β. Axitinib (AG-013736) ha dimostrato una risposta parziale della durata di 4 mesi in un paziente con ACC in uno studio di fase I. Sotto questo aspetto, Ho et al. condotto uno studio di fase II con axitinib in ACC. È interessante notare che il tasso di risposta è stato del 9,1% e la riduzione del tumore è stata osservata nel 66,7%

Oltre ad axitinib, altri agenti antiangiogenici come sutene o dovitinib hanno mostrato un'attività promettente nell'ACC. Dovitinib, che è pan FGFR, VEGF, inibitore del PDGFR, ha mostrato una PR a risposta parziale confermata (3,1%) e tre PR non confermate (9,3%). È interessante notare che l'iperfosfatemia non è stata osservata in questo studio e un paziente PR ha mostrato una forte positività beta PDGFR, il che suggerisce che la via antiangiogenica è più importante della via FGFR.

3. Lacuna, problema o problema che deve essere affrontato

Sulla base di queste evidenze che suggeriscono una funzione per VGFR, segnalazione PDGFR nella tumorigenesi e progressione dell'ACC, l'uso di axitinib è ragionevole e prezioso.

Tuttavia, l'enorme divario nello studio ACC è la mancanza di studi di randomizzazione. Fino ad ora, non esiste uno studio randomizzato sull'ACC a causa della sua rarità. Quindi non c'è prova di conferma in ACC. Senza trial di randomizzazione, non possiamo dire la reale efficacia di axitinib.

Quindi progettiamo uno studio randomizzato multicentrico di axtinib nell'ACC per confermare l'efficacia di axitinib in questa malattia orfana.