Estudo do Axitinibe em Pacientes com Carcinoma Adenóide Cístico Recidivante ou Metastático (AxitinibACC)

O carcinoma adenóide cístico (CAC) é uma variante rara de adenocarcinoma que ocorre em glândulas secretoras, como nas glândulas salivares. Embora o ACC seja histologicamente de baixo grau e de crescimento lento, mais da metade dos pacientes eventualmente apresenta doença recorrente e/ou metastática.

O curso natural da doença metastática com ACC é relativamente indolente; no entanto, a maioria dos pacientes com doença metastática acaba morrendo em decorrência do câncer. O manejo do ACC recorrente/metastático é um desafio terapêutico distinto por causa de seu padrão de crescimento local insidioso, propensão para envolvimento perineural, tendência para metástase à distância e pronunciada capacidade de recorrer por um período prolongado.

2. Tratamento atual

O papel da quimioterapia sistêmica no ACC é muito limitado e a resposta objetiva a qualquer agente citotóxico ou alvo molecular é infrequente, e o esquema ideal não está claro. Devido à raridade da ACC, existem poucos ensaios clínicos que investigam a eficácia da quimioterapia sistêmica. ACC recorrente/metastático é uma doença incurável sem tratamentos padrão.

O VEGF é altamente expresso no ACC e sua expressão se correlaciona com o estágio, tamanho do tumor, invasão vascular, recorrência e metástase. Alta expressão de VEGF e Ki-67 foram fatores independentes de mau prognóstico em ACC. A translocação de MYB/NFIB foi recentemente identificada no ACC e a superexpressão da proteína MYB foi encontrada no ACC. A superexpressão de MYB no ACC foi correlacionada com o aumento da expressão de genes envolvidos no fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), KIT . Mais de 70% dos ACCs expressam altamente o fator de transcrição oncogênico c-myb, que impulsiona a expressão de genes que ativam as vias VEGFR e c-kit.

Várias linhas de evidência sugerem uma função para a sinalização de VEGF e PDGFR na progressão do ACC. As expressões de NF-kappaB p65, iNOS e VEGF foram relacionadas com a densidade de microvasos. In vitro, a inibição da expressão de VEGF via gene iNOS induziu a apoptose de linhagens de células ACC.

O axitinibe (AG-013736; Pfizer) é um inibidor de pequenas moléculas multialvo das tirosina quinases receptoras envolvidas na proliferação tumoral e na angiogênese, incluindo VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3, c-kit, crescimento derivado de plaquetas receptor de fator (PDGFR)-α e PFGFR-β. O axitinib (AG-013736) demonstrou uma resposta parcial com duração de 4 meses em um paciente com ACC em um estudo de fase I. Nesse aspecto, Ho et al. conduziram estudo de fase II com axitinibe em ACC. Curiosamente, a taxa de resposta foi de 9,1% e o encolhimento do tumor foi observado em 66,7%

Além do axitinibe, outros agentes antiangiogênicos como suteno ou dovitinibe mostraram atividade promissora na ACC. O dovitinibe, que é um inibidor pan de FGFR, VEGF e PDGFR, apresentou uma resposta parcial confirmada PR (3,1%) e três PR não confirmadas (9,3%). Curiosamente, hiperfosfatemia não foi observada neste estudo, e um paciente com RP apresentou forte positividade beta para PDGFR, o que sugere que a via antiangiogênica é mais importante do que a via FGFR.

3. Lacuna, questão ou problema que precisa ser resolvido

Com base nessas evidências que sugerem uma função para a sinalização de VGFR e PDGFR na tumorigênese e progressão do ACC, o uso de axitinibe é razoável e valioso.

No entanto, a grande lacuna no estudo ACC é a falta de estudo randomizado. Até agora, não há nenhum estudo randomizado em ACC por causa de sua raridade. Portanto, não há estudo confirmatório no ACC. Sem estudo de randomização, não podemos dizer a eficácia real do axitinibe.

Portanto, projetamos um estudo randomizado multicêntrico de axtinib em ACC para confirmar a eficácia do axitinib nesta doença órfã.