Étude sur Axitinib chez des patients atteints d'un carcinome adénoïde kystique récidivant ou métastatique (AxitinibACC)

Le carcinome adénoïde kystique (ACC) est une variante rare de l'adénocarcinome qui survient dans les glandes sécrétoires telles que les glandes salivaires. Bien que l'ACC soit histologiquement de bas grade et à croissance lente, plus de la moitié des patients finissent par présenter une maladie récurrente et/ou métastatique.

L'évolution naturelle de la maladie métastatique avec ACC est relativement indolente ; cependant, la plupart des patients atteints d'une maladie métastatique meurent finalement de leur cancer. La prise en charge de l'ACC récurrent / métastatique est un défi thérapeutique distinct en raison de son schéma de croissance local insidieux, de sa propension à l'atteinte périneurale, de sa tendance aux métastases à distance et de sa capacité prononcée à se reproduire sur une période prolongée.

2. Traitement actuel

Le rôle de la chimiothérapie systémique dans l'ACC est très limité et la réponse objective à tout agent cytotoxique ou moléculaire ciblé est peu fréquente, et le schéma optimal n'est pas clair. En raison de la rareté de l'ACC, il existe peu d'essais cliniques portant sur l'efficacité de la chimiothérapie systémique. L'ACC récurrent/métastatique est une maladie incurable sans traitement standard.

Le VEGF est fortement exprimé dans l'ACC et son expression est corrélée au stade, à la taille de la tumeur, à l'invasion vasculaire, à la récidive et aux métastases. Une expression élevée de VEGF et de Ki-67 étaient des facteurs de mauvais pronostic indépendants dans l'ACC. La translocation MYB/NFIB a récemment été identifiée dans l'ACC et une surexpression de la protéine MYB a été trouvée dans l'ACC. La surexpression de MYB dans l'ACC a été corrélée à l'expression accrue de gènes impliqués dans le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), KIT . Plus de 70% des ACC expriment fortement le facteur de transcription oncogène c-myb, qui pilote l'expression des gènes qui activent les voies VEGFR et c-kit.

Plusieurs sources de données suggèrent une fonction pour la signalisation VEGF, PDGFR dans la progression de l'ACC. Les expressions de NF-kappaB p65, iNOS et VEGF étaient liées à la densité des microvaisseaux. In vitro, l'inhibition de l'expression du VEGF via le gène iNOS induit l'apoptose des lignées cellulaires ACC.

Axitinib (AG-013736 ; Pfizer) est une petite molécule inhibitrice à cibles multiples des récepteurs tyrosine kinases impliqués dans la prolifération tumorale et l'angiogenèse, y compris VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3, c-kit, croissance dérivée des plaquettes facteur récepteur (PDGFR)-α et PFGFR-β. Axitinib (AG-013736) a démontré une réponse partielle d'une durée de 4 mois chez un patient atteint d'ACC dans un essai de phase I . Dans cet aspect, Ho et al. a mené une étude de phase II avec axitinib dans l'ACC. Fait intéressant, le taux de réponse était de 9,1 % et un rétrécissement de la tumeur a été observé chez 66,7 %

Outre l'axitinib, d'autres agents anti-angiogéniques tels que le sutène ou le dovitinib ont montré une activité prometteuse dans l'ACC. Le dovitinib, qui est un inhibiteur pan FGFR, VEGF, PDGFR, a montré une réponse partielle confirmée PR (3,1 %) et trois PR non confirmées (9,3 %). Fait intéressant, l'hyperphosphatémie n'a pas été observée dans cette étude et un patient PR a montré une forte positivité bêta pour le PDGFR, ce qui suggère que la voie antiangiogénique est plus importante que la voie FGFR.

3. Lacune, problème ou problème à résoudre

Sur la base de ces preuves qui suggèrent une fonction pour le VGFR, la signalisation PDGFR dans la tumorigenèse et la progression de l'ACC, l'utilisation d'axitinib est raisonnable et valable.

Cependant, l'énorme lacune dans l'essai ACC est le manque d'essai randomisé. Jusqu'à présent, il n'y a pas d'essai randomisé dans l'ACC en raison de sa rareté. Par conséquent, il n'y a pas d'essai de confirmation dans l'ACC. Sans essai randomisé, on ne peut pas dire l'efficacité réelle de l'axitinib.

Nous concevons donc un essai multicentrique randomisé d'axtinib dans l'ACC pour confirmer l'efficacité d'axitinib dans cette maladie orpheline.