Studie axitinibu u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým adenoidním cystickým karcinomem (AxitinibACC)

Adenoidní cystický karcinom (ACC) je vzácná varianta adenokarcinomu, která se vyskytuje v sekrečních žlázách, jako jsou slinné žlázy. Přestože je ACC histologicky nízkého stupně a pomalu roste, více než polovina pacientů má nakonec recidivující a/nebo metastatické onemocnění.

Přirozený průběh metastatického onemocnění s ACC je relativně indolentní; většina pacientů s metastatickým onemocněním však nakonec na rakovinu zemře. Léčba recidivujícího/metastatického ACC je výraznou terapeutickou výzvou kvůli jeho záludnému místnímu růstu, sklonu k perineurálnímu postižení, tendenci ke vzdáleným metastázám a výrazné schopnosti recidivovat po delší dobu.

2. Současná léčba

Úloha systémové chemoterapie u ACC je velmi omezená a objektivní odpověď na jakoukoli cytotoxickou nebo molekulárně cílenou látku je vzácná a optimální režim není jasný. Vzhledem k vzácnosti ACC existuje jen málo klinických studií zkoumajících účinnost systémové chemoterapie. Recidivující/metastazující ACC je nevyléčitelné onemocnění bez standardní léčby.

VEGF je vysoce exprimován v ACC a jeho exprese koreluje se stádiem, velikostí nádoru, vaskulární invazí, recidivou a metastázami. Vysoká exprese VEGF a Ki-67 byly nezávislé špatné prognostické faktory v ACC. Translokace MYB/NFIB byla nedávno identifikována v ACC a nadměrná exprese proteinu MYB byla nalezena v ACC. Nadměrná exprese MYB v ACC byla korelována se zvýšenou expresí genů zapojených do vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), KIT. Více než 70 % ACC vysoce exprimuje onkogenní transkripční faktor c-myb, který řídí expresi genů, které aktivují VEGFR a c-kit dráhy.

Několik linií důkazů naznačuje funkci pro VEGF, PDGFR signalizaci v progresi ACC. Exprese NF-kappaB p65, iNOS a VEGF souvisely s hustotou mikrocév. In vitro inhibice exprese VEGF prostřednictvím genu iNOS indukovala apoptózu buněčných linií ACC.

Axitinib (AG-013736; Pfizer) je multi-cílený malomolekulární inhibitor receptorových tyrosinkináz zapojených do proliferace nádorů a angiogeneze, včetně VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3, c-kit, růst odvozený od krevních destiček receptor faktoru (PDGFR)-α a PFGFR-β. Axitinib (AG-013736) prokázal částečnou odpověď trvající 4 měsíce u jednoho pacienta s ACC ve studii fáze I. V tomto aspektu Ho a kol. provedli studii fáze II s axitinibem u ACC. Je zajímavé, že míra odpovědi byla 9,1 % a zmenšení nádoru bylo pozorováno u 66,7 %

Kromě axitinibu vykazovaly slibnou aktivitu v ACC i další antiangiogenní látky, jako je suten nebo dovitinib. Dovitinib, což je pan FGFR, VEGF, PDGFR inhibitor, vykazoval jednu potvrzenou částečnou odpověď PR (3,1 %) a tři nepotvrzené PR (9,3 %). Je zajímavé, že v této studii nebyla pozorována hyperfosfatemie a jeden pacient s PR vykazoval silnou pozitivitu PDGFR beta, což naznačuje, že antiangiogenní dráha je důležitější než dráha FGFR.

3. Mezera, problém nebo problém, který je třeba řešit

Na základě těchto důkazů, které naznačují funkci VGFR, signalizace PDGFR v tumorigenezi a progresi ACC, je použití axitinibu rozumné a cenné.

Obrovským rozdílem ve studii ACC je však nedostatek randomizačních studií. Doposud neexistuje žádná randomizovaná studie u ACC kvůli její vzácnosti. Proto v ACC neexistuje žádná potvrzující studie. Bez randomizační studie nemůžeme říci skutečnou účinnost axitinibu.

Navrhujeme tedy multicentrickou randomizovanou studii axtinibu u ACC, abychom potvrdili účinnost axitinibu u tohoto vzácného onemocnění.