Undersøgelse af axitinib hos patienter med recidiverende eller metastatisk adenoid cystisk karcinom (AxitinibACC)

Adenoid cystisk carcinom (ACC) er en sjælden variant af adenocarcinom, der forekommer i sekretoriske kirtler såsom i spytkirtler. Selvom ACC er histologisk lavgradig og langsomt voksende, har mere end halvdelen af ​​patienterne til sidst tilbagevendende og/eller metastatisk sygdom.

Det naturlige forløb af metastatisk sygdom med ACC er relativt indolent; dog dør de fleste patienter med metastatisk sygdom i sidste ende af deres kræft. Behandlingen af ​​recidiverende/metastatisk ACC er en udpræget terapeutisk udfordring på grund af dets snigende lokale vækstmønster, tilbøjelighed til perineural involvering, tendens til fjernmetastaser og udtalte evne til at gentage sig over en længere periode.

2. Nuværende behandling

Rollen af ​​systemisk kemoterapi i ACC er meget begrænset, og objektiv respons på ethvert cytotoksisk eller molekylært målrettet middel er sjældent, og det optimale regime er uklart. På grund af sjældenheden af ​​ACC er der få kliniske forsøg, der undersøger effektiviteten af ​​systemisk kemoterapi. Tilbagevendende/metastatisk ACC er en uhelbredelig sygdom uden standardbehandlinger.

VEGF er stærkt udtrykt i ACC, og dets ekspression korrelerer med stadium, tumorstørrelse, vaskulær invasion, tilbagefald og metastase. Høj ekspression af VEGF og Ki-67 var uafhængige dårlige prognostiske faktorer i ACC. MYB/NFIB-translokation er for nylig identificeret i ACC, og MYB-protein overekspression blev fundet i ACC. MYB-overekspression i ACC er blevet korreleret til den øgede ekspression af gener involveret i vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), KIT. Mere end 70% af ACC'er udtrykker i høj grad den onkogene transkriptionsfaktor c-myb, som driver ekspression af gener, der aktiverer VEGFR- og c-kit-veje.

Flere bevislinjer tyder på en funktion for VEGF, PDGFR-signalering i ACC-progression. Ekspressionerne af NF-kappaB p65, iNOS og VEGF var relateret til mikrokardensitet. In vitro inducerede inhiberingen af ​​VEGF-ekspression via iNOS-gen apoptose af ACC-cellelinjer.

Axitinib (AG-013736; Pfizer) er en multi-målrettet lille-molekyle-hæmmer af receptor-tyrosinkinaserne involveret i tumorproliferation og angiogenese, herunder VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3, c-kit, blodpladeafledt vækst faktorreceptor (PDGFR)-a og PFGFR-β. Axitinib (AG-013736) har vist et delvist respons, der varer 4 måneder hos én patient med ACC i et fase I-forsøg. I det aspekt har Ho et al. gennemførte fase II studie med axitinib i ACC. Interessant nok var responsraten 9,1 %, og tumorsvind blev observeret hos 66,7 %

Udover axitinib viste andre antiangiogene midler, såsom sutene eller dovitinib, lovende aktivitet i ACC. Dovitinib, som er pan FGFR, VEGF, PDGFR-hæmmer, viste en bekræftet partiel respons PR (3,1%) og tre ubekræftede PR (9,3%). Interessant nok blev hyperfosfatæmi ikke observeret i denne undersøgelse, og en PR-patient viste stærk PDGFR beta-positivitet, hvilket tyder på, at antiangiogene vej er vigtigere end FGFR-vej.

3. Gab, problem eller problem, der skal løses

Baseret på disse beviser, der tyder på en funktion for VGFR, PDGFR-signalering i ACC tumorigenese og progression, er brugen af ​​axitinib rimelig og værdifuld.

Det store hul i ACC-studiet er imidlertid mangel på randomiseringsforsøg. Indtil nu er der ingen randomiseret undersøgelse i ACC på grund af dets sjældenhed. Derfor er der ingen bekræftende undersøgelse i ACC. Uden randomiseringsforsøg kan vi ikke sige den reelle effekt af axitinib.

Så vi designer multicenter randomiseret forsøg med axtinib i ACC for at bekræfte effektiviteten af ​​axitinib i denne forældreløse sygdom.