Studie av Axitinib hos pasienter med tilbakevendende eller metastatisk adenoid cystisk karsinom (AxitinibACC)

Adenoid cystisk karsinom (ACC) er en sjelden variant av adenokarsinom som forekommer i sekretoriske kjertler som i spyttkjertler. Selv om ACC er histologisk lavgradig og saktevoksende, har mer enn halvparten av pasientene til slutt tilbakevendende og/eller metastatisk sykdom.

Det naturlige forløpet av metastatisk sykdom med ACC er relativt indolent; Imidlertid dør de fleste pasienter med metastatisk sykdom til slutt av kreft. Behandling av residiverende/metastatisk ACC er en tydelig terapeutisk utfordring på grunn av dets snikende lokale vekstmønster, tilbøyelighet til perineural involvering, tendens til fjernmetastaser og uttalt evne til å gjenta seg over en lengre periode.

2. Nåværende behandling

Rollen til systemisk kjemoterapi i ACC er svært begrenset og objektiv respons på ethvert cytotoksisk eller molekylært målrettet middel er sjelden, og det optimale regimet er uklart. På grunn av sjeldenheten av ACC, er det få kliniske studier som undersøker effekten av systemisk kjemoterapi. Tilbakevendende/metastatisk ACC er en uhelbredelig sykdom uten standardbehandling.

VEGF er sterkt uttrykt i ACC og dets uttrykk korrelerer med stadium, tumorstørrelse, vaskulær invasjon, tilbakefall og metastase. Høy ekspresjon av VEGF og Ki-67 var uavhengige dårlige prognostiske faktorer i ACC. MYB/NFIB-translokasjon har nylig identifisert i ACC og MYB-protein overekspresjon ble funnet i ACC. MYB-overekspresjon i ACC har blitt korrelert til økt ekspresjon av gener involvert i vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), KIT. Mer enn 70 % av ACC-er uttrykker i høy grad den onkogene transkripsjonsfaktoren c-myb, som driver ekspresjon av gener som aktiverer VEGFR- og c-kit-veier.

Flere bevis antyder en funksjon for VEGF, PDGFR-signalering i ACC-progresjon. Uttrykkene av NF-kappaB p65, iNOS og VEGF var relatert til mikrokartetthet. In vitro induserte hemmingen av VEGF-ekspresjon via iNOS-genet apoptose av ACC-cellelinjer.

Axitinib (AG-013736; Pfizer) er en multi-målrettet småmolekylær hemmer av reseptor tyrosinkinaser involvert i tumorproliferasjon og angiogenese, inkludert VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3, c-kit, blodplateavledet vekst faktorreseptor (PDGFR)-a og PFGFR-β. Axitinib (AG-013736) har vist en delvis respons som varer i 4 måneder hos én pasient med ACC i en fase I-studie. I det aspektet har Ho et al. gjennomført fase II studie med axitinib i ACC. Interessant nok var responsraten 9,1 % og tumorkrymping ble observert hos 66,7 %

I tillegg til axitinib, viste andre antiangiogene midler som sutene eller dovitinib lovende aktivitet i ACC. Dovitinib, som er pan FGFR, VEGF, PDGFR-hemmer, viste én bekreftet partiell respons PR (3,1 %) og tre ubekreftede PR (9,3 %). Interessant nok ble hyperfosfatemi ikke observert i denne studien, og en PR-pasient viste sterk PDGFR beta-positivitet, noe som antyder at antiangiogene vei er viktigere enn FGFR-vei.

3. Gap, problem eller problem som må løses

Basert på disse bevisene som antyder en funksjon for VGFR, PDGFR-signalering i ACC-svulstdannelse og progresjon, er bruken av axitinib rimelig og verdifull.

Imidlertid er det store gapet i ACC-forsøket mangel på randomiseringsforsøk. Til nå er det ingen randomisert studie i ACC på grunn av dens sjeldenhet. Derfor er det ingen bekreftende prøve i ACC. Uten randomiseringsforsøk kan vi ikke si den virkelige effekten av axitinib.

Så vi designer multisenter randomisert studie av axtinib i ACC for å bekrefte effekten av axitinib i denne foreldreløse sykdommen.