Studie av Axitinib hos patienter med återkommande eller metastaserande adenoid cystiskt karcinom (AxitinibACC)

Adenoid cystiskt karcinom (ACC) är en sällsynt variant av adenokarcinom som förekommer i sekretoriska körtlar som i spottkörtlar. Även om ACC är histologiskt låggradig och långsamt växande, har mer än hälften av patienterna så småningom återkommande och/eller metastaserande sjukdom.

Det naturliga förloppet av metastaserande sjukdom med ACC är relativt trögt; dock dör de flesta patienter med metastaserande sjukdom till slut av sin cancer. Hanteringen av återkommande/metastaserande ACC är en distinkt terapeutisk utmaning på grund av dess smygande lokala tillväxtmönster, benägenhet för perineural involvering, tendens till fjärrmetastaser och uttalad förmåga att återkomma under en längre period.

2. Nuvarande behandling

Rollen av systemisk kemoterapi i ACC är mycket begränsad och objektivt svar på alla cytotoxiska eller molekylärt riktade medel är sällsynt, och den optimala regimen är oklar. På grund av sällsyntheten av ACC finns det få kliniska prövningar som undersöker effektiviteten av systemisk kemoterapi. Återkommande/metastaserande ACC är en obotlig sjukdom utan standardbehandlingar.

VEGF är starkt uttryckt i ACC och dess uttryck korrelerar med stadium, tumörstorlek, vaskulär invasion, återfall och metastaser. Högt uttryck av VEGF och Ki-67 var oberoende dåliga prognostiska faktorer i ACC. MYB/NFIB-translokation har nyligen identifierats i ACC och MYB-proteinöveruttryck hittades i ACC. MYB-överuttryck i ACC har korrelerats till det ökade uttrycket av gener involverade i vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), KIT. Mer än 70% av ACC uttrycker starkt den onkogena transkriptionsfaktorn c-myb, som driver uttryck av gener som aktiverar VEGFR- och c-kit-vägar.

Flera bevis tyder på en funktion för VEGF, PDGFR-signalering i ACC-progression. Uttrycken av NF-kappaB p65, iNOS och VEGF var relaterade till mikrokärldensitet. In vitro inducerade hämningen av VEGF-uttryck via iNOS-genen apoptos av ACC-cellinjer.

Axitinib (AG-013736; Pfizer) är en multimålinriktad hämmare av små molekyler av receptortyrosinkinaserna involverade i tumörproliferation och angiogenes, inklusive VEGFR-1, VEGFR-2 och VEGFR-3, c-kit, trombocythärledd tillväxt faktorreceptor (PDGFR)-a och PFGFR-p. Axitinib (AG-013736) har visat ett partiellt svar som varat i 4 månader hos en patient med ACC i en fas I-studie. I den aspekten har Ho et al. genomfört fas II-studie med axitinib i ACC. Intressant nog var svarsfrekvensen 9,1 % och tumörkrympning observerades hos 66,7 %

Förutom axitinib visade andra antiangiogena medel som sutene eller dovitinib lovande aktivitet vid ACC. Dovitinib, som är pan FGFR, VEGF, PDGFR-hämmare visade en bekräftad partiell respons PR (3,1%) och tre obekräftade PR (9,3%). Intressant nog observerades inte hyperfosfatemi i denna studie, och en PR-patient visade stark PDGFR beta-positivitet, vilket tyder på att antiangiogen väg är viktigare än FGFR-väg.

3. Glapp, problem eller problem som måste åtgärdas

Baserat på dessa bevis som tyder på en funktion för VGFR, PDGFR-signalering i ACC-tumörbildning och progression, är användningen av axitinib rimlig och värdefull.

Den enorma klyftan i ACC-studien är dock bristen på randomiseringsprövning. Fram till nu finns det ingen randomiserad studie i ACC på grund av dess sällsynthet. Därför finns det ingen bekräftande prövning i ACC. Utan randomiseringsstudie kan vi inte säga den verkliga effekten av axitinib.

Så vi designar multicenter randomiserad studie av axtinib i ACC för att bekräfta effekten av axitinib i denna föräldralösa sjukdom.