Studie van Axitinib bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd cystisch adenoïdcarcinoom (AxitinibACC)

Adenoïde cystisch carcinoom (ACC) is een zeldzame variant van adenocarcinoom die voorkomt in secretoire klieren zoals speekselklieren. Hoewel ACC histologisch laaggradig is en langzaam groeit, krijgt meer dan de helft van de patiënten uiteindelijk een recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte.

Het natuurlijke beloop van gemetastaseerde ziekte met ACC is relatief traag; de meeste patiënten met uitgezaaide ziekte sterven echter uiteindelijk aan hun kanker. De behandeling van recidiverende/gemetastaseerde ACC is een duidelijke therapeutische uitdaging vanwege het verraderlijke lokale groeipatroon, de neiging tot perineurale betrokkenheid, de neiging tot metastasen op afstand en het uitgesproken vermogen om over een langere periode terug te komen.

2. Huidige behandeling

De rol van systemische chemotherapie bij ACC is zeer beperkt en objectieve respons op een cytotoxisch of moleculair gericht middel is zeldzaam en het optimale regime is onduidelijk. Vanwege de zeldzaamheid van ACC zijn er weinig klinische onderzoeken naar de werkzaamheid van systemische chemotherapie. Terugkerende/gemetastaseerde ACC is een ongeneeslijke ziekte zonder standaardbehandelingen.

VEGF komt sterk tot expressie in ACC en de expressie ervan correleert met stadium, tumorgrootte, vasculaire invasie, recidief en metastase. Hoge expressie van VEGF en Ki-67 waren onafhankelijke slechte prognostische factoren in ACC. MYB / NFIB-translocatie is onlangs geïdentificeerd in ACC en overexpressie van MYB-eiwit is gevonden in ACC. MYB-overexpressie in ACC is gecorreleerd met de verhoogde expressie van genen die betrokken zijn bij vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), KIT. Meer dan 70% van de ACC's brengen de oncogene transcriptiefactor c-myb sterk tot expressie, die de expressie van genen stimuleert die VEGFR- en c-kit-routes activeren.

Verschillende bewijslijnen suggereren een functie voor VEGF-, PDGFR-signalering bij ACC-progressie. De expressies van NF-kappaB p65, iNOS en VEGF waren gerelateerd aan de dichtheid van microvaatjes. In vitro induceerde de remming van VEGF-expressie via het iNOS-gen apoptose van ACC-cellijnen.

Axitinib (AG-013736; Pfizer) is een multi-targeted remmer van kleine moleculen van de receptortyrosinekinasen die betrokken zijn bij tumorproliferatie en angiogenese, waaronder VEGFR-1, VEGFR-2 en VEGFR-3, c-kit, van bloedplaatjes afgeleide groei factorreceptor (PDGFR)-α en PFGFR-β. Axitinib (AG-013736) heeft in een fase I-onderzoek een partiële respons van 4 maanden aangetoond bij één patiënt met ACC. In dat opzicht hebben Ho et al. fase II studie uitgevoerd met axitinib in ACC. Interessant is dat het responspercentage 9,1% was en tumorkrimp werd waargenomen bij 66,7%

Naast axitinib vertoonden andere anti-angiogene middelen zoals sutene of dovitinib veelbelovende activiteit in ACC. Dovitinib, een pan-FGFR-, VEGF- en PDGFR-remmer, vertoonde één bevestigde PR met gedeeltelijke respons (3,1%) en drie onbevestigde PR's (9,3%). Interessant is dat hyperfosfatemie niet werd waargenomen in deze studie, en één PR-patiënt vertoonde sterke PDGFR-bèta-positiviteit, wat suggereert dat de anti-angiogene route belangrijker is dan de FGFR-route.

3. Gap, probleem of probleem dat moet worden aangepakt

Op basis van deze bewijzen die een functie suggereren voor VGFR-, PDGFR-signalering bij het ontstaan ​​en de progressie van ACC-tumoren, is het gebruik van axitinib redelijk en waardevol.

De enorme kloof in de ACC-studie is echter het ontbreken van een randomisatiestudie. Tot nu toe is er geen gerandomiseerde studie in ACC vanwege de zeldzaamheid ervan. Daarom is er geen bevestigend proces in ACC. Zonder randomisatieonderzoek kunnen we niets zeggen over de werkelijke werkzaamheid van axitinib.

Daarom ontwerpen we een multicenter gerandomiseerde studie van axtinib in ACC om de werkzaamheid van axitinib bij deze weesziekte te bevestigen.