Aksitinibitutkimus potilailla, joilla on uusiutunut tai metastaattinen adenoidikystinen karsinooma (AxitinibACC)

Adenoidinen kystinen karsinooma (ACC) on harvinainen adenokarsinooman muunnelma, jota esiintyy eritysrauhasissa, kuten sylkirauhasissa. Vaikka ACC on histologisesti heikkolaatuinen ja hitaasti kasvava, yli puolella potilaista on lopulta uusiutuva ja/tai metastaattinen sairaus.

ACC:n metastaattisen taudin luonnollinen kulku on suhteellisen laimeaa; useimmat potilaat, joilla on metastaattinen sairaus, kuolevat kuitenkin lopulta syöpäänsä. Toistuvan/metastaattisen ACC:n hallinta on selvä terapeuttinen haaste sen salakavalan paikallisen kasvumallin, taipumus perineuraaliseen osallistumiseen, taipumukseen kaukaisiin etäpesäkkeisiin ja huomattavan kyvyn uusiutua pitkän ajan vuoksi.

2. Nykyinen hoito

Systeemisen kemoterapian rooli ACC:ssä on hyvin rajallinen, ja objektiivinen vaste mille tahansa sytotoksiselle tai molekyylipainotteiselle aineelle on harvinainen, ja optimaalinen hoito-ohjelma on epäselvä. ACC:n harvinaisuuden vuoksi on olemassa vain vähän kliinisiä tutkimuksia, joissa tutkitaan systeemisen kemoterapian tehoa. Toistuva/metastaattinen ACC on parantumaton sairaus, jolla ei ole vakiohoitoja.

VEGF ilmentyy voimakkaasti ACC:ssä ja sen ilmentyminen korreloi vaiheen, kasvaimen koon, verisuoniinvaasion, uusiutumisen ja etäpesäkkeiden kanssa. VEGF:n ja Ki-67:n korkea ilmentyminen olivat riippumattomia huonoja prognostisia tekijöitä ACC:ssä. MYB/NFIB-translokaatio on äskettäin tunnistettu ACC:ssä ja MYB-proteiinin yliekspressio havaittiin ACC:ssä. MYB:n yli-ilmentymistä ACC:ssä on korreloitu verisuonten endoteelikasvutekijään (VEGF), KIT, osallistuvien geenien lisääntyneeseen ilmentymiseen. Yli 70 % ACC:istä ekspressoi voimakkaasti onkogeenista transkriptiotekijää c-myb, joka ohjaa VEGFR- ja c-kit-reittejä aktivoivien geenien ilmentymistä.

Useat todisteet viittaavat VEGF-, PDGFR-signalointitoimintoon ACC:n etenemisessä. NF-kappaB p65:n, iNOS:n ja VEGF:n ilmentymiset olivat yhteydessä mikroverisuonitiheyteen. In vitro VEGF-ilmentymisen estäminen iNOS-geenin kautta aiheutti ACC-solulinjojen apoptoosin.

Aksitinibi (AG-013736; Pfizer) on tuumorin proliferaatioon ja angiogeneesiin osallistuvien reseptorityrosiinikinaasien, mukaan lukien VEGFR-1, VEGFR-2 ja VEGFR-3, c-kit, verihiutaleperäinen kasvu, monikohdeinen pienimolekyylinen estäjä. tekijäreseptori (PDGFR)-α ja PFGFR-β. Aksitinibi (AG-013736) on osoittanut osittaisen vasteen, joka kestää 4 kuukautta yhdellä ACC-potilaalla I vaiheen tutkimuksessa. Tässä suhteessa Ho et ai. suoritti vaiheen II tutkimuksen aksitinibillä ACC:ssä. Mielenkiintoista on, että vasteprosentti oli 9,1 % ja kasvaimen kutistuminen havaittiin 66,7 %:lla

Aksitinibin lisäksi muut antiangiogeeniset aineet, kuten suteeni tai dovitinibi, osoittivat lupaavaa aktiivisuutta ACC:ssä. Dovitinibillä, joka on pan-FGFR-, VEGF-, PDGFR-inhibiittori, oli yksi vahvistettu osittainen vaste PR (3,1 %) ja kolme vahvistamatonta PR (9,3 %). Mielenkiintoista on, että hyperfosfatemiaa ei havaittu tässä tutkimuksessa, ja yksi PR-potilas osoitti vahvaa PDGFR-beetapositiivisuutta, mikä viittaa siihen, että antiangiogeeninen reitti on tärkeämpi kuin FGFR-reitti.

3. Puukko, ongelma tai ongelma, joka on ratkaistava

Näiden todisteiden perusteella, jotka viittaavat VGFR:n, PDGFR-signaloinnin toimintaan ACC-tuumorigeneesissä ja etenemisessä, aksitinibin käyttö on järkevää ja arvokasta.

Valtava aukko ACC-tutkimuksessa on kuitenkin satunnaistuskokeen puute. Toistaiseksi ACC:ssä ei ole tehty satunnaistettua tutkimusta sen harvinaisuuden vuoksi. Siksi ACC:ssä ei ole vahvistavaa tutkimusta. Ilman satunnaistuskoetta emme voi sanoa aksitinibin todellista tehoa.

Suunnittelemme siis satunnaistetun monikeskustutkimuksen aksitinibistä ACC:ssä vahvistaaksemme aksitinibin tehokkuuden tässä harvinaissairaudessa.