Badanie aksytynibu u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem gruczołowo-torbielowatym (AxitinibACC)

Rak gruczołowo-torbielowaty (ACC) jest rzadkim wariantem gruczolakoraka, który występuje w gruczołach wydzielniczych, takich jak ślinianki. Chociaż ACC jest histologicznie niskiego stopnia i wolno rośnie, ponad połowa pacjentów ostatecznie ma nawrót choroby i/lub przerzuty.

Naturalny przebieg choroby przerzutowej z ACC jest stosunkowo powolny; jednak większość pacjentów z chorobą przerzutową ostatecznie umiera z powodu raka. Leczenie nawracającego/przerzutowego ACC jest odrębnym wyzwaniem terapeutycznym ze względu na podstępny miejscowy wzorzec wzrostu, skłonność do zajęcia okołonerwowego, skłonność do przerzutów odległych i wyraźną zdolność do nawrotów w dłuższym okresie.

2. Obecne leczenie

Rola ogólnoustrojowej chemioterapii w ACC jest bardzo ograniczona, a obiektywna odpowiedź na jakikolwiek środek cytotoksyczny lub ukierunkowany molekularnie jest rzadka, a optymalny schemat jest niejasny. Ze względu na rzadkość występowania ACC niewiele jest badań klinicznych oceniających skuteczność chemioterapii ogólnoustrojowej. Nawracający/przerzutowy ACC jest chorobą nieuleczalną, na którą nie ma standardowych metod leczenia.

VEGF ulega silnej ekspresji w ACC, a jego ekspresja koreluje ze stadium, wielkością guza, inwazją naczyń, nawrotem i przerzutami. Wysoka ekspresja VEGF i Ki-67 była niezależnymi złymi czynnikami prognostycznymi w ACC. Ostatnio zidentyfikowano translokację MYB/NFIB w ACC, aw ACC stwierdzono nadekspresję białka MYB. Nadekspresja MYB w ACC została skorelowana ze zwiększoną ekspresją genów zaangażowanych w czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), KIT. Ponad 70% ACC wykazuje wysoką ekspresję onkogennego czynnika transkrypcyjnego c-myb, który napędza ekspresję genów aktywujących szlaki VEGFR i c-kit.

Kilka linii dowodów sugeruje funkcję sygnalizacji VEGF, PDGFR w progresji ACC. Ekspresje NF-kappaB p65, iNOS i VEGF były związane z gęstością mikronaczyń. In vitro, hamowanie ekspresji VEGF przez gen iNOS indukowało apoptozę linii komórkowych ACC.

Aksytynib (AG-013736; Pfizer) jest wielocząsteczkowym inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych zaangażowanych w proliferację guza i angiogenezę, w tym VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3, c-kit, wzrost pochodzący z płytek krwi receptor czynnika (PDGFR)-α i PFGFR-β. Aksytynib (AG-013736) wykazał częściową odpowiedź trwającą 4 miesiące u jednego pacjenta z ACC w badaniu I fazy. W tym aspekcie Ho i in. przeprowadzili badanie fazy II z aksytynibem w ACC. Co ciekawe, odsetek odpowiedzi wyniósł 9,1%, a zmniejszenie guza zaobserwowano u 66,7%

Oprócz aksytynibu obiecujące działanie w ACC wykazały inne środki antyangiogenne, takie jak suten czy dowitynib. Dowitynib, będący inhibitorem pan FGFR, VEGF, PDGFR, wykazał jedną potwierdzoną częściową odpowiedź PR (3,1%) i trzy niepotwierdzone PR (9,3%). Co ciekawe, w tym badaniu nie zaobserwowano hiperfosfatemii, a jeden pacjent z PR wykazywał silną dodatnią beta PDGFR, co sugeruje, że szlak antyangiogenny jest ważniejszy niż szlak FGFR.

3. Luka, kwestia lub problem, którym należy się zająć

Na podstawie tych dowodów, które sugerują funkcję sygnalizacji VGFR, PDGFR w nowotworzeniu i progresji ACC, zastosowanie aksytynibu jest uzasadnione i cenne.

Jednak ogromną luką w badaniu ACC jest brak badania z randomizacją. Do tej pory nie ma randomizowanego badania w ACC ze względu na jego rzadkość. Dlatego nie ma badania potwierdzającego w ACC. Bez badania randomizacyjnego nie możemy stwierdzić rzeczywistej skuteczności aksytynibu.

Dlatego projektujemy wieloośrodkowe randomizowane badanie aksytynibu w ACC, aby potwierdzić skuteczność aksytynibu w tej sierocej chorobie.