재발 또는 전이성 선양 낭성 암종 환자에서 Axitinib에 대한 연구 (AxitinibACC)

선양 낭성 암종(ACC)은 침샘과 같은 분비선에서 발생하는 선암의 드문 변종입니다. ACC는 조직학적으로 낮은 등급이고 느리게 성장하지만 환자의 절반 이상이 결국 재발성 및/또는 전이성 질환을 앓게 됩니다.

ACC의 전이성 질환의 자연 경과는 상대적으로 완만합니다. 그러나 대부분의 전이성 질환 환자는 궁극적으로 암으로 사망합니다. 재발성/전이성 ACC의 관리는 교활한 국소 성장 패턴, 신경주위 침범 경향, 원격 전이 경향 및 장기간에 걸쳐 뚜렷한 재발 능력으로 인해 뚜렷한 치료적 과제입니다.

2. 현재의 치료

ACC에서 전신 화학 요법의 역할은 매우 제한적이며 세포 독성 또는 분자 표적 제제에 대한 객관적인 반응은 드물고 최적의 요법은 불분명합니다. ACC의 희귀성 때문에 전신 화학 요법의 효능을 조사하는 임상 시험은 거의 없습니다. 재발성/전이성 ACC는 표준 치료법이 없는 불치병이다.

VEGF는 ACC에서 높게 발현되며 그 발현은 병기, 종양 크기, 혈관 침범, 재발 및 전이와 관련이 있습니다. VEGF와 Ki-67의 높은 발현은 ACC에서 독립적인 나쁜 예후 인자였다. MYB/NFIB 전위는 최근 ACC에서 확인되었고 MYB 단백질 과발현이 ACC에서 발견되었습니다. ACC에서 MYB 과발현은 혈관 내피 성장 인자(VEGF), KIT와 관련된 유전자의 발현 증가와 관련이 있습니다. ACC의 70% 이상이 VEGFR 및 c-kit 경로를 활성화하는 유전자의 발현을 유도하는 발암성 전사 인자 c-myb를 고도로 발현합니다.

여러 줄의 증거가 ACC 진행에서 VEGF, PDGFR 신호 전달 기능을 제안합니다. NF-kappaB p65, iNOS, VEGF의 발현은 미세혈관 밀도와 관련이 있었다. 시험관 내에서 iNOS 유전자를 통한 VEGF 발현 억제는 ACC 세포주의 세포사멸을 유도했습니다.

Axitinib(AG-013736; Pfizer)은 VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3, c-kit, 혈소판 유래 성장을 포함하여 종양 증식 및 혈관신생에 관여하는 수용체 티로신 키나아제의 다중 표적 소분자 억제제입니다. 인자 수용체(PDGFR)-α 및 PFGFR-β. 악시티닙(AG-013736)은 1상 시험에서 ACC 환자 1명에게서 4개월 동안 지속되는 부분 반응을 입증했다. 그런 측면에서 Ho et al. ACC에서 axitinib을 사용한 2상 연구를 수행했습니다. 흥미롭게도 반응률은 9.1%였으며 종양 축소는 66.7%에서 관찰되었습니다.

axitinib 외에도 sutene 또는 dovitinib과 같은 다른 항혈관신생제가 ACC에서 유망한 활성을 보였습니다. 범FGFR, VEGF, PDGFR 억제제인 ​​도비티닙은 확인된 부분반응 PR 1건(3.1%)과 확인되지 않은 PR 3건(9.3%)을 보였다. 흥미롭게도, 이 연구에서 고인산혈증은 관찰되지 않았고, 1명의 PR 환자는 강한 PDGFR 베타 양성을 나타내어 항혈관신생 경로가 FGFR 경로보다 더 중요함을 시사합니다.

3. 해결해야 할 격차, 문제 또는 문제

ACC 종양 형성 및 진행에서 VGFR, PDGFR 신호 전달 기능을 제안하는 이러한 증거를 기반으로 axitinib의 사용은 합리적이고 가치가 있습니다.

그러나 ACC 시험의 큰 격차는 무작위 시험이 없다는 것입니다. 지금까지 ACC에는 희귀성 때문에 무작위 시험이 없습니다. 따라서 ACC에는 확인 시험이 없습니다. 무작위배정 시험 없이는 악시티닙의 진정한 효능을 말할 수 없습니다.

그래서 우리는 이 희귀 질환에서 악시티닙의 효능을 확인하기 위해 ACC에서 악티닙의 다기관 무작위 시험을 설계합니다.