大うつ病性障害の治療のためのデキストロメトルファンの試験

提案された研究は、二重盲検、プラセボ対照、固定用量の無作為化臨床試験であり、大うつ病性障害で入院した精神科入院患者に対する経口デキストロメトルファンの効果を、自己および検査官が評価したうつ病の目録に及ぼす影響を評価します。 主要な結果の測定値は、検査官評価のモンゴメリー・オースベルグうつ病評価尺度（MADRS）で測定されたうつ病症状の変化です。 副次的結果の尺度は、ベックうつ病インベントリー II (BDI)、状態特性不安インベントリー (STAI)、および臨床全体印象尺度 (CGI) を含む、被験者および検査官によって評価されたインベントリーで測定されたうつ病/不安/気分指数になります。 これらの追加のスケールは、より少ないメトリクスの使用では見逃されたり過小評価されたりする可能性のある気分や思考プロセスへの影響をより包括的に把握するために使用されます。 Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale が、この研究でうつ病を測定するための主要なツールとして選択されました。これは、当初、訓練を受けた臨床医が入院患者の設定でうつ病の重症度を評価する際に使用するために設計されており、提案された研究環境のコンテキストに一致するためです。 偏りを最小限に抑えるために、研究の 1 日目と 2 日目に行われる被験者の評価を完了する研究担当者、およびフォローアップの訪問中には、これらの日の評価には審査官評価スケール (MADRS 、CGI）。 Dr. Brueckner (PI) または Dr. Tolliver (co-PI) は、研究の過程ですべてのスクリーニング、初期段階、およびフォローアップ評価を行う臨床医です。 盲検は、サウスカロライナ医科大学 (MUSC) の治験薬サービスによって維持されます。 デキストロメトルファンの投与は、4 時間間隔で 2 回の 75mg 投与として行われます。 意図した研究集団におけるデキストロメトルファンの使用を含む予備研究がないため、合計150mgの組み合わせ用量の選択は、被験者の安全を維持しながら適切な薬理学的効果を達成するための最良の推定外挿を表します. デキストロメトルファンを使用して線維筋痛症の被験者の鎮痛特性を調査した研究では、90mgの用量で統計的に有意な痛みの軽減が達成されましたが、60mgでは達成されませんでした. 痛みの軽減は、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体に対するデキストロメトルファンとその主要代謝物であるデキストロファンの効果によって媒介される可能性があります。 NMDA受容体拮抗作用は、速効性抗うつ薬としての可能性を与えるために理論化されたメカニズムでもあるため、この受容体での適切な結合がこの研究で特に求められています（ただし、シグマ受容体結合も同様に非常に重要である可能性があります）. したがって、測定可能な NMDA 受容体活性、したがって抗うつ反応を達成するには、少なくとも 90mg の用量が必要であると想定されます。

以下の包含/除外基準で詳細に概説されているように、試験の過程で特定の併用投薬レジメンのみが許可されますが、セルトラリン、ベンラファキシン、エスシタロプラム、ブプロピオンなどの特定の抗うつ薬を服用している被験者（名前のみ）に注意する必要があります少数）はトライアルに参加できます。

これまでに説明したように、このプロトコルの次のセクションでは、神経学的および精神医学的目的でのデキストロメトルファンの使用を含む研究では、キニジンと組み合わせたデキストロメトルファンが主に使用されてきました。ヌエデクスタ。 キニジン成分は、デキストロメトルファンの代謝を阻害し、効果の持続時間、デキストロメトルファンの血漿レベルを増加させ、活性代謝物であるデキストロファンの形成を減少させます。 いくつかの理由から、この研究ではデキストロメトルファンを単独で使用することが決定されました. 最初の理由は、研究参加者に過度の心血管リスクをもたらすことを避けることでした。 キニジンは、QT間隔を延長できる抗不整脈薬です（ただし、この効果は通常、デキストロメトルファン代謝の阻害を達成するために使用される用量では最小限です）. 多くの精神科の薬がQT間隔を延長できることを考えると、デキストロメトルファンと一緒にキニジン成分を使用しない方が安全であると感じられました. 第二に、デキストロメトルファンの薬理学的作用が（代謝阻害によって）過度に延長されないことを確認して、長期にわたる副作用の発生を防ぐことが賢明であると考えられました. さらに、実際にはデキストロメトルファンの一次代謝産物であるデキストロファンであり、最も強力な NMDA 受容体拮抗薬の特性を持っています。 この受容体での作用は、推定される抗うつ特性のために特に求められているため、この代謝産物の開発が望まれており、キニジンまたはデキストロメトルファン代謝の他の阻害剤の使用によって短縮されます (デキストロメトルファン代謝および関連する考慮事項に関する追加の詳細については、以降のセクション)。

被験者が本明細書の手順文書に概説されているスクリーニングを受け、研究に登録されると、デキストロメトルファンまたはプラセボが2回投与されます。 この研究では、研究者はデキストロメトルファン臭化水素酸塩一水和物粉末を MUSC Investigational Drug Service から提供され、デキストロース充填剤を含む単一カプセル製剤として配合されます。 プラセボも MUSC Investigational Drug Service から提供され、単一カプセル製剤のデキストロースで構成されます。 デキストロメトルファンまたはプラセボは、8 オンスの水で 2 回投与されます。 75mg のデキストロメトルファンまたはプラセボを 2 回投与し、2 回目の投与は最初の投与の 4 時間後に行います。 研究対象者が最初の投与で深刻な有害事象を経験した場合、または最初の投与に対する反応に基づいて有害な結果のリスクがあると感じた場合、彼らは2回目の投与を受ける資格がありません。研究から削除されます。 さらに、被験者が 4 時間後に 2 回目の投与を希望しない場合は、その要求が義務付けられます。 これが発生した場合、残りの評価は、あたかも 2 回目の投与を受けたかのように、通常どおり行われます。 いずれの投与時においても、治験薬投与前の食物摂取またはその欠乏に関する要件はありません。 デキストロメトルファンの 75mg 用量の影響は主観的に検出可能である可能性があるため、被験者の盲検化は内受容手がかりの存在により損なわれる可能性があります。 この潜在的な問題の存在を検出するために、この研究に参加している被験者は、どの治療グループに割り当てられていると信じているかを尋ねられます. うつ病、不安、および気分の指標は、治験薬またはプラセボの投与の 1 時間前、最初の投与の 2 ～ 4 時間後、6 ～ 8 時間後（2 回目の投与の 2 ～ 4 時間後）に取得されます。時間マーク）、および翌日、最初の投与の24〜36時間後。 この研究に参加する被験者が非常に集中的なフォローアップを確実に受けられるようにするために、研究の初期段階に続く木曜日または金曜日に、入院患者または外来患者に対してフォローアップ訪問に参加する必要があります。研究対象者が退院したかどうかに応じて根拠。 このフォローアップ訪問中にも、同じ標準化された気分評価が得られます。 記述されたすべての出会いの間、有害事象が記録され、必要に応じて追加のケアが提供されます。 この研究のタイミング、デザイン、およびレイアウトは、うつ病を治療するために単回投与の鼻腔内ケタミンを使用した同様の研究から部分的に推定されました. 測定のタイミングは、デキストロメトルファンの薬物動態に対応し、提案された入院患者設定での研究の実現可能性を高め、薬物曝露を強化するために 2 回の投与を可能にするために (参照された研究と比較して) 調整されました。 例えば、デキストロメトルファンのピーク血漿レベルは通常、この時点で達成されるため、被験者との最初の遭遇は、投与後2〜4時間（および2回目の投与後2〜4時間である6〜8時間）に行われます. これらの遭遇中に得られた気分指標に加えて、1 日目/-1 時間、1 日目/2-4 時間、1 日目/4 時間、1 日目/6-8 時間、および 2 日目/24-36 時間に被験者は-治験薬投与前に収集された初期評価に基づいて、治験対象者との口頭でのやり取りから引き出された有害事象を超えて、有害な投薬効果の証拠を監視するために身体的および神経学的評価を受けます（1日目/時間-1）。 この評価については後述します。 解離特性を持つ薬物の使用を含む以前の研究に沿って、臨床医が管理する解離状態スケールは、研究対象者が示した、または経験した解離性の徴候または症状を捉えるために実施されます。