Zkouška dextromethorfanu pro léčbu velké depresivní poruchy

Navrhovaná studie je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná klinická studie s fixní dávkou k vyhodnocení účinků perorálního dextromethorfanu na psychiatrické pacienty hospitalizované s velkou depresivní poruchou na soupisy deprese hodnocené pacienty a zkoušejícími. Primárním výsledným měřítkem bude změna symptomů deprese měřená zkoušejícím hodnoceným Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Sekundárním výsledným ukazatelem budou indexy deprese/úzkosti/nálady měřené pomocí inventářů hodnocených subjektem a zkoušejícím, včetně Beck Depression Inventory-II (BDI), State-Trait Anxiety Inventory (STAI) a Clinical Global Impressions Scale (CGI). Tyto dodatečné škály budou použity ke komplexnějšímu zachycení jakýchkoli účinků na náladu a myšlenkové procesy, které mohou být přehlédnuty nebo nedostatečně zastoupeny s použitím menšího počtu metrik. Montgomery-Åsbergova škála pro hodnocení deprese byla vybrána jako primární nástroj pro měření deprese v této studii, protože byla původně navržena pro použití vyškolenými klinickými lékaři při hodnocení závažnosti deprese v lůžkovém prostředí, což odpovídá kontextu navrhovaného výzkumného prostředí. Aby se minimalizovalo zkreslení, bude výzkumný personál, který dokončí hodnocení předmětů probíhající v den 1 a 2 studie a během následné návštěvy, zaslepen, protože hodnocení v těchto dnech zahrnuje dokončení škál hodnocených zkoušejícím (MADRS , CGI). Dr. Brueckner (PI) nebo Dr. Tolliver (co-PI) budou lékaři provádějící všechna vyšetření, počáteční fázi a následná hodnocení v průběhu studie. Zaslepení bude zajišťovat Investigational Drug Service of Medical University of South Carolina (MUSC). Dávkování dextromethorfanu bude podáváno jako dvě 75mg dávky oddělené 4 hodinami. Protože neexistuje žádný předběžný výzkum zahrnující použití dextromethorfanu v zamýšlené studované populaci, výběr celkové kombinované dávky 150 mg představuje nejlepší odhad extrapolace pro dosažení adekvátního farmakologického účinku při zachování bezpečnosti subjektu. Ve studii, kde byl dextromethorfan použit ke zkoumání jeho analgetických vlastností u subjektů s fibromyalgií, bylo dosaženo statisticky významného snížení bolesti při dávce 90 mg, ale ne 60 mg. Snížení bolesti je pravděpodobně zprostředkováno účinky dextromethorfanu a jeho primárního metabolitu dextrophanu na N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory. V této studii je specificky hledána adekvátní vazba na tento receptor, protože antagonismus NMDA-receptoru je také teoretickým mechanizmem pro předávání jeho potenciálu jako rychle působícího antidepresiva (ačkoli vazba na sigma receptor může být také významně důležitá). Proto se předpokládá, že k dosažení měřitelné aktivity NMDA-receptoru, a tedy antidepresivní odpovědi je zapotřebí dávka alespoň 90 mg.

Ačkoli v průběhu studie budou povoleny pouze určité režimy souběžné medikace, jak je podrobně uvedeno v níže uvedených kritériích pro zařazení/vyloučení, je třeba poznamenat, že subjekty užívající určité antidepresivní léky, jako je sertralin, venlafaxin, escitalopram a bupropion (jen abychom jmenovali několik) se bude moci zúčastnit zkoušky.

Jak již bylo diskutováno a v následujících částech tohoto protokolu, studie zahrnující použití dextromethorfanu pro neurologické a psychiatrické účely z velké části používaly dextromethorfan v kombinaci s chinidinem, který je nyní dostupný jako léčba Pseudobulbárního afektu schválená FDA jako lék tzv. Nuedexta. Chinidinová složka inhibuje metabolismus dextromethorfanu, prodlužuje dobu účinku, plazmatické hladiny dextromethorfanu a snižuje tvorbu aktivního metabolitu dextrofanu. Rozhodnutí použít dextromethorfan samotný ve studii bylo učiněno z několika důvodů. Prvním důvodem bylo vyhnout se zavádění nepřiměřeného kardiovaskulárního rizika pro účastníky studie. Chinidin je antiarytmikum, které může prodloužit QT interval (ačkoli tento účinek je obvykle minimální v dávkách používaných k dosažení inhibice metabolismu dextromethorfanu). Vzhledem k tomu, že mnoho psychiatrických léků může prodloužit QT interval, mělo se za to, že by bylo bezpečnější nepoužívat chinidinovou složku spolu s dextromethorfanem. Za druhé, bylo považováno za rozumné zajistit, aby farmakologický účinek dextromethorfanu nebyl nepřiměřeně rozšířen (prostřednictvím inhibice metabolismu), aby se zabránilo rozvoji protrahovaných vedlejších účinků. Navíc je to vlastně primární metabolit dextromethorfanu, Dextrofan, který má nejsilnější antagonistické vlastnosti NMDA receptoru. Protože působení na tento receptor je specificky požadováno kvůli jeho předpokládaným antidepresivním vlastnostem, vývoj tohoto metabolitu je žádoucí a byl by zkrácen použitím chinidinu nebo jiných inhibitorů metabolismu dextromethorfanu (další podrobnosti o metabolismu dextromethorfanu a související úvahy viz následující části).

Když subjekt prošel screeningem uvedeným ve zde uvedené procedurální dokumentaci a je zařazen do studie, bude mu podán dextromethorfan nebo placebo ve dvou dávkách. V této studii budou výzkumníci používat prášek dextromethorphan hydrobromide monohydrát dodávaný MUSC Investigational Drug Service, který bude smíchán jako jednokapsulový přípravek s dextrózovým plnivem. Placebo bude také poskytnuto MUSC Investigational Drug Service a bude sestávat z dextrózy v přípravku s jednou tobolkou. Dextromethorfan nebo placebo budou podávány v obou případech s 8 uncí vody. Dávka 75 mg dextromethorfanu nebo placeba bude podána dvakrát, přičemž druhá dávka se uskuteční 4 hodiny po první dávce. V případě, že by se u subjektu studie po počáteční dávce objevila závažná nežádoucí příhoda nebo by se na základě jeho reakce na počáteční dávku považoval za ohrožený nepříznivým výsledkem, nebude způsobilý k podání druhé dávky, a bude vyřazen ze studie. Navíc, pokud studovaný subjekt nechce dostat druhou dávku po 4 hodinách, bude jeho žádost závazná. V případě, že k tomu dojde, bude zbytek hodnocení probíhat normálně, jako kdyby dostali druhou dávku. Nebudou kladeny žádné požadavky týkající se příjmu potravy nebo jejího nedostatku před podáním studovaného léčiva při jakékoli dávkovači příležitosti. Protože účinky dávky 75 mg dextromethorfanu mohou být subjektivně detekovatelné, oslepení subjektu může být ohroženo přítomností interoceptivních podnětů. Za účelem zjištění přítomnosti tohoto potenciálního problému budou subjekty účastnící se této studie dotázány, do které léčebné skupiny se domnívají, že byly zařazeny. Metriky deprese, úzkosti a nálady budou získány 1 hodinu před podáním studovaného léku nebo placeba, v hodinu 2-4 po úvodní dávce, v hodině 6-8 hodin (2-4 hodiny po podání druhé dávky ve 4. hodina) a následující den, 24-36 hodin po úvodní dávce. Aby bylo zajištěno, že subjekty účastnící se této studie budou mít velmi intenzivní sledování, bude po nich požadováno, aby se zapojili do následné návštěvy, která se bude konat ve čtvrtek nebo pátek po počáteční fázi studie na lůžkovém nebo ambulantním zařízení. v závislosti na tom, zda je subjekt studie propuštěn z nemocnice či nikoli. Stejná standardizovaná hodnocení nálady budou také získána během této následné návštěvy. Během všech těchto popsaných setkání budou zaznamenány nežádoucí příhody a v případě potřeby bude poskytnuta další péče. Načasování, design a uspořádání této studie byly částečně extrapolovány z podobné studie používající intranazální ketamin v jedné dávce k léčbě deprese. Načasování měření bylo upraveno (ve srovnání s referenční studií) tak, aby vyhovovalo farmakokinetice dextromethorfanu, zlepšilo proveditelnost studie v navrhovaném prostředí hospitalizace a umožnilo podání 2 dávek pro zvýšení expozice léku. Například k prvnímu setkání se subjektem dojde 2-4 hodiny po podání dávky (a 6-8 hodin, což je 2-4 po druhé dávce), protože v této době je obvykle dosaženo maximálních plazmatických hladin dextromethorfanu. Kromě metrik nálad získaných během těchto setkání, během dne 1/hodina -1, dne 1/hodiny 2–4, dne 1/hodiny 4, dne 1/hodiny 6–8 a dne 2/hodiny 24–36 subjekt podstoupí fyzické a neurologické hodnocení za účelem sledování jakýchkoli důkazů nežádoucího účinku medikace nad rámec nežádoucích jevů vyvolaných verbální výměnou názorů se subjektem studie, na základě počátečního hodnocení shromážděného před podáním studovaného léčiva (den 1/hodina -1). Toto hodnocení je popsáno níže. V souladu s předchozím výzkumem zahrnujícím použití léků s disociativními vlastnostmi bude škála disociativních stavů administrovaných lékařem aplikována ve snaze zachytit jakékoli disociativní příznaky nebo symptomy, které subjekt studie vykazuje nebo pociťuje.