Un ensayo de dextrometorfano para el tratamiento del trastorno depresivo mayor

El estudio propuesto es un ensayo clínico aleatorizado de dosis fija, doble ciego, controlado con placebo para evaluar los efectos del dextrometorfano oral en pacientes psiquiátricos hospitalizados con trastorno depresivo mayor en inventarios de depresión calificados por el propio examinador. Las medidas de resultado primarias serán el cambio en los síntomas de depresión medidos con la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg calificada por el examinador (MADRS). Las medidas de resultado secundarias serán los índices de depresión/ansiedad/estado de ánimo medidos con inventarios calificados por el examinador y el sujeto, incluido el Inventario de depresión de Beck-II (BDI), el Inventario de ansiedad de rasgos y estados (STAI) y la Escala de impresiones clínicas globales (CGI). Estas escalas adicionales se utilizarán para capturar de manera más completa cualquier efecto sobre el estado de ánimo y los procesos de pensamiento que se pueden pasar por alto o subrepresentar con el uso de menos métricas. La escala de calificación de la depresión de Montgomery-Åsberg se eligió como la herramienta principal para medir la depresión en este estudio porque fue diseñada originalmente para que la usaran médicos capacitados en la calificación de la gravedad de la depresión en el entorno hospitalario, coincidiendo con el contexto del entorno de investigación propuesto. Para minimizar el sesgo, el personal de investigación que completa las evaluaciones de los sujetos que se realizan los días 1 y 2 del estudio, y durante la visita de seguimiento, estará cegado dado que las evaluaciones en estos días implican la realización de escalas calificadas por el examinador (MADRS). , CGI). El Dr. Brueckner (PI) o el Dr. Tolliver (co-PI) serán los médicos que realizarán todas las evaluaciones de detección, fase inicial y seguimiento durante el transcurso del estudio. El cegamiento será mantenido por el Servicio de Medicamentos en Investigación de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC). La dosificación de dextrometorfano se administrará en dos dosis de 75 mg separadas por 4 horas. Debido a que no hay investigaciones preliminares que involucren el uso de dextrometorfano en la población de estudio prevista, la elección de una dosis combinada total de 150 mg representa una extrapolación de la mejor estimación para lograr un efecto farmacológico adecuado, mientras se mantiene la seguridad del sujeto. En un estudio en el que se utilizó dextrometorfano para investigar sus propiedades analgésicas en sujetos con fibromialgia, se logró una reducción del dolor estadísticamente significativa con una dosis de 90 mg, pero no de 60 mg. Es probable que la reducción del dolor esté mediada por los efectos del dextrometorfano y su metabolito principal, el dextrofano, sobre los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). En este estudio se busca específicamente la unión adecuada a este receptor, ya que el antagonismo del receptor NMDA también es el mecanismo teórico para impartir su potencial como antidepresivo de acción rápida (aunque la unión al receptor sigma también puede ser significativamente importante). Por lo tanto, se supone que se necesita una dosis de al menos 90 mg para lograr una actividad medible del receptor NMDA y, por lo tanto, una respuesta antidepresiva.

Aunque solo se permitirán ciertos regímenes de medicamentos concomitantes durante el transcurso del ensayo, como se describe en detalle en los criterios de inclusión/exclusión a continuación, se debe tener en cuenta que los sujetos que toman ciertos medicamentos antidepresivos como sertralina, venlafaxina, escitalopram y bupropión (por nombrar solo algunos) podrán participar en el juicio.

Como se ha discutido hasta ahora, y en las siguientes secciones de este protocolo, los estudios que involucran el uso de dextrometorfano con fines neurológicos y psiquiátricos han utilizado en gran medida dextrometorfano combinado con quinidina, ahora disponible como tratamiento aprobado por la FDA para el efecto pseudobulbar como un medicamento llamado Nuedexta. El componente de quinidina inhibe el metabolismo del dextrometorfano, aumentando la duración del efecto, los niveles plasmáticos de dextrometorfano y reduciendo la formación del metabolito activo dextrofano. Se tomó la decisión de usar dextrometorfano solo en el estudio por varias razones. La primera razón fue evitar introducir un riesgo cardiovascular indebido para los participantes del estudio. La quinidina es un fármaco antiarrítmico que puede prolongar el intervalo QT (aunque este efecto suele ser mínimo en las dosis utilizadas para lograr la inhibición del metabolismo del dextrometorfano). Dado que muchos medicamentos psiquiátricos pueden prolongar el intervalo QT, se consideró que sería más seguro no usar el componente de quinidina junto con el dextrometorfano. En segundo lugar, se consideró prudente garantizar que la acción farmacológica del dextrometorfano no se extendiera indebidamente (a través de la inhibición del metabolismo) para proteger contra el desarrollo de efectos secundarios prolongados. Además, en realidad es el metabolito principal de Dextromethorphan, Dextrophan, que tiene las propiedades antagonistas del receptor NMDA más sólidas. Debido a que se busca específicamente la acción en este receptor debido a sus supuestas propiedades antidepresivas, se desea el desarrollo de este metabolito y se truncaría con el uso de quinidina u otros inhibidores del metabolismo del dextrometorfano (para obtener detalles adicionales sobre el metabolismo del dextrometorfano y consideraciones relacionadas, consulte la apartados posteriores).

Cuando un sujeto se ha sometido a la evaluación descrita en la documentación del procedimiento en este documento y se inscribe en el estudio, se le administrará dextrometorfano o placebo en dos dosis. En este estudio, los investigadores utilizarán el polvo de monohidrato de bromhidrato de dextrometorfano suministrado por el Servicio de Medicamentos en Investigación de MUSC que se combinará como una preparación de cápsula única con relleno de dextrosa. El placebo también será proporcionado por el Servicio de Medicamentos en Investigación de MUSC y consistirá en dextrosa en una preparación de una sola cápsula. Se administrará dextrometorfano o placebo en ambas ocasiones con 8 onzas de agua. La dosis de 75 mg de dextrometorfano o el placebo se administrará dos veces, y la segunda dosificación tendrá lugar 4 horas después de la primera. En caso de que el sujeto del estudio experimente un evento adverso grave con la dosis inicial, o se sienta que está en riesgo de un resultado adverso en función de su respuesta a la dosis inicial, no será elegible para recibir la segunda dosis. y será eliminado del estudio. Adicionalmente, si el sujeto del estudio no desea recibir una segunda dosis pasadas las 4 horas, su solicitud será obligada. En caso de que esto ocurra, el resto de las valoraciones se realizarán con normalidad, como si recibiera la segunda dosis. No habrá requisitos con respecto a la ingesta de alimentos o la falta de los mismos antes de la administración del fármaco del estudio en cualquiera de las dos ocasiones. Debido a que los efectos de una dosis de 75 mg de dextrometorfano pueden detectarse subjetivamente, el cegamiento de los sujetos puede verse comprometido debido a la presencia de señales interoceptivas. Para detectar la presencia de este posible problema, se preguntará a los sujetos que participan en este estudio a qué grupo de tratamiento creen que se les ha asignado. Las métricas de depresión, ansiedad y estado de ánimo se obtendrán 1 hora antes de la dosificación del fármaco del estudio o el placebo, a las 2-4 horas después de la dosificación inicial, a las 6-8 horas (2-4 horas después de que se administre la segunda dosis a las 4 marca de hora), y al día siguiente, 24-36 horas después de la dosis inicial. Para garantizar que los sujetos que participan en este estudio tengan un seguimiento muy intensivo, se les solicitará que participen en una visita de seguimiento que tendrá lugar el jueves o viernes posterior a la fase inicial del estudio, en un hospital o en un centro ambulatorio. dependiendo de si el sujeto de estudio es dado de alta del hospital o no. También se obtendrán las mismas evaluaciones estandarizadas del estado de ánimo durante esta visita de seguimiento. Durante todos estos encuentros descritos, se registrarán los eventos adversos y, si es necesario, se brindará atención adicional. El momento, el diseño y el diseño de este estudio se extrapolaron en parte de un estudio similar que utilizó una dosis única de ketamina intranasal para tratar la depresión. El momento de las mediciones se ajustó (en comparación con el estudio de referencia) para adaptarse a la farmacocinética del dextrometorfano, mejorar la viabilidad del estudio en el entorno hospitalario propuesto y permitir que se administren 2 dosis para mejorar la exposición al fármaco. Por ejemplo, el primer encuentro con un sujeto tendrá lugar de 2 a 4 horas después de la dosificación (y de 6 a 8 horas, que es de 2 a 4 después de la segunda dosis), ya que los niveles plasmáticos máximos de dextrometorfano generalmente se alcanzan en este momento. Además de las métricas del estado de ánimo obtenidas durante estos encuentros, durante el Día 1/Hora -1, Día 1/Hora 2-4, Día 1/Hora 4, Día 1/Hora 6-8 y Día 2/Hora 24-36 el sujeto se someterá a una evaluación física y neurológica para monitorear cualquier evidencia de efecto adverso del medicamento más allá de los eventos adversos provocados por un intercambio verbal con el sujeto del estudio, según la evaluación inicial recopilada antes de la administración del fármaco del estudio (Día 1/Hora -1). Esta evaluación se describe a continuación. De acuerdo con investigaciones previas que involucran el uso de medicamentos con propiedades disociativas, la Escala de Estados Disociativos Administrada por el Clínico se administrará en un esfuerzo por capturar cualquier signo o síntoma disociativo exhibido o experimentado por el sujeto del estudio.