Ett försök med dextrometorfan för behandling av allvarlig depressiv sjukdom

Den föreslagna studien är en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning med fast dos för att utvärdera effekterna av oralt dextrometorfan på psykiatriska slutenvårdspatienter som är inlagda på sjukhus med depression på själv- och granskarebedömda inventeringar av depression. De primära utfallsmåtten kommer att vara förändringar i depressionssymtom mätt med den testarbedömda Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Sekundära utfallsmått kommer att vara depression/ångest/humörindex mätt med försökspersoner och examinator-bedömda inventeringar inklusive Beck Depression Inventory-II (BDI), State-Trait Anxiety Inventory (STAI) och Clinical Global Impressions Scale (CGI). Dessa ytterligare skalor kommer att användas för att mer heltäckande fånga eventuella effekter på humör och tankeprocesser som kan missas eller underrepresenteras med användning av färre mätvärden. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale valdes som det primära verktyget för att mäta depression i denna studie eftersom den ursprungligen utformades för att användas av utbildade läkare för att bedöma svårighetsgraden av depression i slutenvården, och matcha sammanhanget för den föreslagna forskningsmiljön. För att minimera partiskhet kommer forskarpersonalen som genomför ämnesbedömningar som äger rum på dag 1 och 2 av studien och under uppföljningsbesöket att bli blinda med tanke på att bedömningar på dessa dagar inbegriper slutförandet av examinatorklassade skalor (MADRS) , CGI). Dr. Brueckner (PI) eller Dr. Tolliver (co-PI) kommer att vara läkare som utför alla screening-, inledande faser och uppföljningsbedömningar under studiens gång. Blindning kommer att underhållas av Investigational Drug Service vid Medical University of South Carolina (MUSC). Dosering av dextrometorfan kommer att levereras som två 75 mg doser åtskilda med 4 timmar. Eftersom det inte finns någon preliminär forskning som involverar användningen av dextrometorfan i den avsedda studiepopulationen, representerar valet av en total kombinerad dos på 150 mg en extrapolering för bästa uppskattning för att uppnå en adekvat farmakologisk effekt, samtidigt som patientsäkerheten bibehålls. I en studie där dextrometorfan användes för att undersöka dess analgetiska egenskaper hos personer med fibromyalgi, uppnåddes statistiskt signifikant smärtreduktion vid en dos på 90 mg, men inte 60 mg. Smärtminskning förmedlas sannolikt av effekter av dextrometorfan och dess primära metabolit Dextrofan på N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer. Adekvat bindning vid denna receptor är specifikt eftertraktad i denna studie, eftersom NMDA-receptorantagonism också är den mekanism som teoretiserats för att ge sin potential som ett snabbt verkande antidepressivt medel (även om sigma-receptorbindning också kan vara avsevärt viktig). Därför antas det att en dos på minst 90 mg behövs för att uppnå mätbar NMDA-receptoraktivitet, och därför ett antidepressivt svar.

Även om endast vissa samtidiga läkemedelsbehandlingar kommer att tillåtas under studiens gång, som beskrivs i detalj i inklusions-/uteslutningskriterierna nedan, bör det noteras att försökspersoner på vissa antidepressiva läkemedel som Sertralin, Venlafaxin, Escitalopram och Bupropion (för att bara nämna några) kommer att tillåtas delta i försöket.

Som har diskuterats hittills, och i de följande avsnitten av detta protokoll, har studier som involverar användning av Dextrometorfan för neurologiska och psykiatriska ändamål till stor del använt Dextrometorfan i kombination med kinidin, nu tillgänglig som en FDA-godkänd behandling för Pseudobulbar Affect som en medicin som kallas Nuedexta. Kinidinkomponenten hämmar metabolismen av dextrometorfan, ökar effektens varaktighet, plasmanivåerna av dextrometorfan och minskar bildningen av den aktiva metaboliten dextrofan. Beslutet togs att använda enbart dextrometorfan i studien av flera skäl. Det första skälet var att undvika att introducera onödig kardiovaskulär risk för studiedeltagare. Kinidin är ett antiarytmiskt läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (även om denna effekt vanligtvis är minimal i doser som används för att uppnå hämning av dextrometorfanmetabolismen). Med tanke på att många psykiatriska mediciner kan förlänga QT-intervallet, ansågs det vara säkrare att inte använda kinidinkomponenten tillsammans med dextrometorfan. För det andra ansågs det klokt att se till att dextrometorfans farmakologiska verkan inte förlängdes onödigt (genom metabolismhämning) för att skydda mot utvecklingen av utdragna biverkningar. Dessutom är det faktiskt den primära metaboliten av Dextrometorfan, Dextrophan, som har de mest robusta NMDA-receptorantagonistegenskaperna. Eftersom verkan på denna receptor specifikt eftersträvas på grund av dess förmodade antidepressiva egenskaper, är utveckling av denna metabolit önskvärd och skulle trunkeras genom användning av kinidin eller andra hämmare av dextrometorfanmetabolism (för ytterligare information om dextrometorfanmetabolism och relaterade överväganden, se efterföljande avsnitt).

När en patient har genomgått screening som beskrivs i procedurdokumentationen häri och är inskriven i studien, kommer de att ges Dextrometorfan eller placebo som två doser. I denna studie kommer utredarna att använda Dextrometorphan Hydrobromide Monohydrate-pulver från MUSC Investigational Drug Service som kommer att blandas som ett preparat med en kapsel med dextrosfyllmedel. Placebo kommer också att tillhandahållas av MUSC Investigational Drug Service och bestå av dextros i ett preparat med en kapsel. Dextrometorfan eller placebo kommer att administreras båda gångerna med 8 uns vatten. Dosen på 75 mg dextrometorfan eller placebo kommer att administreras två gånger, varvid den andra doseringen sker 4 timmar efter den första. I händelse av att försökspersonen skulle uppleva en allvarlig biverkning med den initiala dosen, eller upplevs vara i riskzonen för ett negativt resultat baserat på deras svar på den initiala dosen, kommer de inte att vara berättigade att få den andra dosen, och kommer att tas bort från studien. Dessutom, om försökspersonen inte vill få en andra dos vid 4-timmarsstrecket, kommer deras begäran att vara skyldig. Om detta inträffar kommer resten av bedömningarna att ske som vanligt, som om de fick den andra dosen. Det kommer inte att finnas några krav på födointag eller brist därav före administrering av studieläkemedel vid något av doseringstillfällena. Eftersom effekterna av en 75 mg dos av dextrometorfan kan vara subjektivt detekterbara, kan blindning av patienten äventyras på grund av närvaron av interoceptiva signaler. För att upptäcka förekomsten av detta potentiella problem kommer försökspersoner som deltar i denna studie att tillfrågas vilken behandlingsgrupp de tror att de har tilldelats. Depression, ångest och humörstatistik kommer att erhållas 1 timme före dosering av studieläkemedlet eller placebo, vid timme 2-4 efter den initiala doseringen, vid timme 6-8 timmar (2-4 timmar efter att den andra dosen administrerats vid 4 timme), och följande dag, 24-36 timmar efter den initiala dosen. För att säkerställa att försökspersoner som deltar i denna studie har en mycket intensiv uppföljning, kommer de att behöva delta i ett uppföljningsbesök som kommer att äga rum torsdagen eller fredagen efter den inledande fasen av studien, på en sluten patient eller öppenvård grund beroende på om försökspersonen skrivs ut från sjukhuset eller inte. Samma standardiserade humörbedömningar kommer också att erhållas under detta uppföljningsbesök. Under alla dessa beskrivna möten kommer biverkningar att registreras och vid behov kommer ytterligare vård att ges. Tidpunkten, designen och layouten för denna studie extrapolerades delvis från en liknande studie med engångsdos intranasal ketamin för att behandla depression. Tidpunkten för mätningarna justerades (jämfört med den refererade studien) för att tillgodose farmakokinetiken för dextrometorfan, förbättra studiens genomförbarhet i den föreslagna slutenvårdsmiljön och tillåta att 2 doser administreras för att öka läkemedelsexponeringen. Till exempel kommer det första mötet med en patient att äga rum 2-4 timmar efter dosering (och 6-8 timmar, vilket är 2-4 efter andra dosering), eftersom maximala plasmanivåer av dextrometorfan vanligtvis uppnås vid denna tidpunkt. Förutom humörmått som erhållits under dessa möten, under dag 1/timme -1, dag 1 / timme 2-4, dag 1 / timme 4, dag 1 / timme 6-8 och dag 2 / timme 24-36 ämnet kommer att genomgå en fysisk och neurologisk bedömning för att övervaka eventuella tecken på ogynnsam medicineringseffekt utöver biverkningar som framkallas av ett verbalt utbyte med försökspersonen, baserat på en första bedömning som samlats in före administrering av studieläkemedlet (dag 1/timme -1). Denna bedömning beskrivs nedan. I linje med tidigare forskning som involverar användning av mediciner med dissociativa egenskaper kommer Clinician-Administered Dissociative States Scale att administreras i ett försök att fånga upp dissociativa tecken eller symtom som uppvisas eller upplevs av studiepersonen.