Испытание декстрометорфана для лечения большого депрессивного расстройства

Предлагаемое исследование представляет собой двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное клиническое исследование с фиксированной дозой для оценки влияния перорального приема декстрометорфана на психиатрических стационарных пациентов, госпитализированных с большим депрессивным расстройством, на самооценку и оценку депрессии экспертом. Первичными показателями результата будут изменения в симптомах депрессии, измеренные с помощью рейтинговой шкалы депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS). Вторичными показателями результатов будут индексы депрессии/тревоги/настроения, измеренные с помощью опросников, оцененных субъектами и исследователями, включая опросник депрессии Бека-II (BDI), опросник состояния-черты тревоги (STAI) и шкалу общих клинических впечатлений (CGI). Эти дополнительные шкалы будут использоваться для более полного учета любых воздействий на настроение и мыслительные процессы, которые могут быть упущены или недостаточно представлены при использовании меньшего количества показателей. Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга была выбрана в качестве основного инструмента для измерения депрессии в этом исследовании, потому что она изначально была разработана для использования обученными клиницистами для оценки тяжести депрессии в стационарных условиях, что соответствует контексту предлагаемой исследовательской среды. Чтобы свести к минимуму предвзятость, исследовательский персонал, который завершает оценку субъектов в 1-й и 2-й дни исследования, а также во время последующего визита, будет ослеплен, учитывая, что оценки в эти дни включают заполнение оцениваемых экзаменатором шкал (MADRS). , компьютерная графика). Доктор Брюкнер (PI) или доктор Tolliver (co-PI) будут клиницистами, выполняющими все скрининговые, начальные этапы и последующие оценки в ходе исследования. Ослепление будет поддерживаться Исследовательской службой по борьбе с наркотиками Медицинского университета Южной Каролины (MUSC). Дозировка декстрометорфана будет доставлена ​​в виде двух доз по 75 мг, разделенных 4 часами. Поскольку предварительных исследований по применению декстрометорфана в целевой популяции не проводилось, выбор общей комбинированной дозы 150 мг представляет собой наилучшую экстраполяцию для достижения адекватного фармакологического эффекта при сохранении безопасности субъекта. В исследовании, в котором декстрометорфан использовался для изучения его обезболивающих свойств у субъектов с фибромиалгией, статистически значимое уменьшение боли было достигнуто при дозе 90 мг, но не 60 мг. Уменьшение боли, вероятно, опосредовано действием декстрометорфана и его основного метаболита декстрофана на рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA). В этом исследовании особое внимание уделяется адекватному связыванию с этим рецептором, поскольку антагонизм к NMDA-рецептору также является теоретическим механизмом для передачи его потенциала в качестве быстродействующего антидепрессанта (хотя связывание с сигма-рецептором также может иметь важное значение). Поэтому предполагается, что доза не менее 90 мг необходима для достижения измеримой активности NMDA-рецепторов и, следовательно, антидепрессивного ответа.

Хотя в ходе исследования будут разрешены только определенные сопутствующие лекарственные схемы, как подробно описано в критериях включения/исключения ниже, следует отметить, что субъекты, принимающие определенные антидепрессанты, такие как сертралин, венлафаксин, эсциталопрам и бупропион (только для некоторым) будет разрешено участвовать в судебном процессе.

Как обсуждалось до сих пор и в следующих разделах этого протокола, исследования, связанные с использованием декстрометорфана в неврологических и психиатрических целях, в основном использовали декстрометорфан в сочетании с хинидином, который теперь доступен в качестве одобренного FDA лечения псевдобульбарного аффекта в качестве лекарства под названием Nuedexta. Хинидиновый компонент ингибирует метаболизм декстрометорфана, увеличивая продолжительность эффекта, уровни декстрометорфана в плазме и снижая образование активного метаболита декстрофана. Было принято решение использовать в исследовании только декстрометорфан по нескольким причинам. Первая причина заключалась в том, чтобы избежать чрезмерного сердечно-сосудистого риска для участников исследования. Хинидин является антиаритмическим препаратом, который может удлинять интервал QT (хотя этот эффект обычно минимален в дозах, используемых для достижения ингибирования метаболизма декстрометорфана). Учитывая, что многие психиатрические препараты могут удлинять интервал QT, было сочтено, что было бы безопаснее не использовать хинидиновый компонент вместе с декстрометорфаном. Во-вторых, было сочтено целесообразным обеспечить, чтобы фармакологическое действие декстрометорфана не было чрезмерно расширено (за счет ингибирования метаболизма) для защиты от развития затяжных побочных эффектов. Кроме того, это на самом деле основной метаболит декстрометорфана, декстрофан, который обладает наиболее сильными свойствами антагониста рецепторов NMDA. Поскольку действие на этот рецептор особенно необходимо из-за его предполагаемых антидепрессивных свойств, разработка этого метаболита желательна и может быть сокращена при использовании хинидина или других ингибиторов метаболизма декстрометорфана (дополнительные сведения о метаболизме декстрометорфана и связанные с этим соображения см. последующие разделы).

Когда субъект прошел скрининг, описанный в процедурной документации, и включен в исследование, ему будут давать декстрометорфан или плацебо в виде двух доз. В этом исследовании исследователи будут использовать порошок моногидрата гидробромида декстрометорфана, поставляемый Службой исследований лекарственных средств MUSC, который будет составлен в виде однокапсульного препарата с наполнителем из декстрозы. Плацебо также будет предоставлено Исследовательской службой по борьбе с наркотиками MUSC и будет состоять из декстрозы в препарате с одной капсулой. Оба раза декстрометорфан или плацебо будут вводиться с 8 унциями воды. Доза 75 мг декстрометорфана или плацебо будет вводиться дважды, причем второе введение дозы будет происходить через 4 часа после первого. В случае, если субъект исследования должен был испытать серьезное нежелательное явление при начальной дозе или чувствовать себя подверженным риску неблагоприятного исхода в зависимости от его реакции на начальную дозу, он не будет иметь право на получение второй дозы, и будет исключен из исследования. Кроме того, если субъект исследования не хочет получить вторую дозу через 4 часа, его запрос будет обязательным. В этом случае остальные оценки будут проходить как обычно, как если бы они действительно получили вторую дозу. Не будет никаких требований относительно приема пищи или ее отсутствия перед введением исследуемого лекарственного средства в любом случае дозирования. Поскольку эффекты дозы 75 мг декстрометорфана могут быть выявлены субъективно, ослепление субъекта может быть нарушено из-за наличия интероцептивных сигналов. Чтобы обнаружить наличие этой потенциальной проблемы, субъектов, участвующих в этом исследовании, спросят, к какой группе лечения, по их мнению, они были отнесены. Показатели депрессии, тревоги и настроения будут получены за 1 час до приема исследуемого препарата или плацебо, через 2-4 часа после первоначального приема, через 6-8 часов (через 2-4 часа после введения второй дозы в 4 приема). часовая отметка) и на следующий день, через 24-36 часов после первой дозы. Чтобы обеспечить очень интенсивное последующее наблюдение субъектов, участвующих в этом исследовании, им необходимо будет участвовать в последующем посещении, которое состоится в четверг или пятницу после начальной фазы исследования, в стационаре или амбулаторно. основе в зависимости от того, выписан ли субъект исследования из стационара или нет. Такие же стандартизированные оценки настроения также будут получены во время этого последующего визита. Во время всех этих описанных встреч будут фиксироваться нежелательные явления, и при необходимости будет оказана дополнительная помощь. Сроки, дизайн и схема этого исследования были частично экстраполированы из аналогичного исследования с использованием однократной дозы интраназального кетамина для лечения депрессии. Время измерений было скорректировано (по сравнению с упомянутым исследованием), чтобы учесть фармакокинетику декстрометорфана, повысить осуществимость исследования в предложенных стационарных условиях и обеспечить возможность введения 2 доз для усиления воздействия препарата. Например, первая встреча с субъектом произойдет через 2-4 часа после введения дозы (и через 6-8 часов, то есть через 2-4 часа после второй дозы), поскольку пиковые уровни декстрометорфана в плазме обычно достигаются в это время. В дополнение к показателям настроения, полученным во время этих встреч, в течение дня 1/часа -1, дня 1/часа 2-4, дня 1/часа 4, дня 1/часа 6-8 и дня 2/часа 24-36 субъект будет проходить физическую и неврологическую оценку для отслеживания любых свидетельств неблагоприятного воздействия лекарств, помимо побочных эффектов, вызванных словесным обменом с субъектом исследования, на основе первоначальной оценки, собранной до введения исследуемого препарата (день 1/час -1). Эта оценка описана ниже. В соответствии с предыдущими исследованиями, связанными с использованием лекарств с диссоциативными свойствами, будет применяться Шкала диссоциативных состояний, проводимая клиницистом, с целью выявления любых диссоциативных признаков или симптомов, проявляемых или испытываемых субъектом исследования.