右美沙芬治疗重度抑郁症的试验

拟议的研究是一项双盲、安慰剂对照、固定剂量随机临床试验，旨在评估口服右美沙芬对因重度抑郁症住院的精神病住院患者对自我和检查者评估的抑郁症的影响。 主要结果指标将是使用考官评定的蒙哥马利-Åsberg 抑郁量表 (MADRS) 测量的抑郁症状的变化。 次要结果测量将是抑郁/焦虑/情绪指数，使用受试者和检查者评定的清单测量，包括贝克抑郁量表-II (BDI)、状态-特质焦虑量表 (STAI) 和临床整体印象量表 (CGI)。 这些额外的量表将用于更全面地捕捉对情绪和思维过程的任何影响，这些影响可能会因使用较少的指标而被遗漏或代表性不足。 蒙哥马利-Åsberg 抑郁量表被选为本研究中抑郁症测量的主要工具，因为它最初是为训练有素的临床医生设计的，用于评估住院环境中的抑郁症严重程度，与拟议的研究环境相匹配。 为了尽量减少偏差，在研究的第 1 天和第 2 天以及后续访问期间完成受试者评估的研究人员将被蒙蔽，因为这些天的评估涉及完成考官评分量表 (MADRS) , 电脑影像）。 Brueckner 博士 (PI) 或 Tolliver 博士（共同 PI）将作为临床医生在研究过程中执行所有筛选、初始阶段和后续评估。 盲法将由南卡罗来纳医科大学 (MUSC) 的研究药物服务处维护。 右美沙芬的剂量将作为两次 75 毫克剂量给药，间隔 4 小时。 因为没有涉及在预期研究人群中使用右美沙芬的初步研究，所以选择总联合剂量 150mg 剂量代表了实现足够药理作用的最佳估计外推，同时保持受试者安全。 在一项研究中，右美沙芬被用于调查其对纤维肌痛患者的镇痛特性，在 90 毫克的剂量下实现了统计学上显着的疼痛减轻，但不是 60 毫克。 疼痛减轻可能是由右美沙芬及其主要代谢物右旋芬对 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的作用介导的。 在该研究中特别寻求与该受体的充分结合，因为 NMDA 受体拮抗作用也是理论上赋予其作为速效抗抑郁药潜力的机制（尽管 sigma 受体结合可能也非常重要）。 因此，假设需要至少 90 毫克的剂量才能达到可测量的 NMDA 受体活性，从而产生抗抑郁反应。

尽管如以下纳入/排除标准中详细概述的那样，在试验过程中仅允许某些伴随药物治疗方案，但应注意服用某些抗抑郁药物如舍曲林、文拉法辛、艾司西酞普兰和安非他酮（仅举名称）的受试者少数）将被允许参加试验。

正如迄今为止所讨论的，以及在本方案的以下部分中，涉及将右美沙芬用于神经和精神病学目的的研究主要使用右美沙芬联合奎尼丁，现在可作为 FDA 批准的治疗假性延髓效应的药物，称为Nuedexta。 奎尼丁成分抑制右美沙芬的代谢，增加作用持续时间，右美沙芬血浆水平，并减少活性代谢物右美沙芬的形成。 出于多种原因，决定在研究中单独使用右美沙芬。 第一个原因是避免给研究参与者带来不适当的心血管风险。 奎尼丁是一种可以延长 QT 间期的抗心律失常药物（尽管这种作用在用于抑制右美沙芬代谢的剂量中通常很小）。 鉴于许多精神科药物可以延长 QT 间期，人们认为奎尼丁成分不与右美沙芬一起使用会更安全。 其次，谨慎的做法是确保右美沙芬的药理作用不会过度延长（通过代谢抑制），以防止出现长期副作用。 此外，它实际上是右美沙芬 (Dextromethorphan) 的主要代谢物，右旋芬 (Dextrophan)，具有最强大的 NMDA 受体拮抗剂特性。 由于该受体的作用因其假定的抗抑郁特性而被特别寻求，因此需要开发该代谢物，并且会因使用奎尼丁或其他右美沙芬代谢抑制剂而被截断（有关右美沙芬代谢的更多详细信息和相关注意事项，请参阅后续章节）。

当受试者接受了此处程序文件中概述的筛查并被纳入研究后，他们将接受两次剂量的右美沙芬或安慰剂。 在这项研究中，研究人员将使用由 MUSC 研究药物服务中心提供的氢溴酸右美沙芬一水合物粉末，该粉末将与葡萄糖填充剂混合为单胶囊制剂。 安慰剂也将由 MUSC 研究药物服务中心提供，由单胶囊制剂中的葡萄糖组成。 右美沙芬或安慰剂将与 8 盎司水一起给药两次。 75mg 剂量的右美沙芬或安慰剂将给药两次，第二次给药发生在第一次给药后 4 小时。 如果研究对象在接受初始剂量后发生严重不良事件，或根据他们对初始剂量的反应被认为有发生不良后果的风险，他们将没有资格接受第二剂，并将被从研究中移除。 此外，如果研究对象不想在 4 小时标记时接受第二剂，则他们的请求将被强制执行。 如果发生这种情况，其余评估将正常进行，就好像他们确实接受了第二剂。 在任一给药场合研究药物给药前将没有关于食物摄入或缺乏的要求。 由于 75 毫克剂量的右美沙芬的影响可能是主观可检测的，因此受试者致盲可能会因内感受线索的存在而受到损害。 为了检测这个潜在问题的存在，参与本研究的受试者将被询问他们认为他们被分配到哪个治疗组。 将在研究药物或安慰剂给药前 1 小时、首次给药后 2-4 小时、6-8 小时（第二次给药后 2-4 小时，第 4 次给药后 2-4 小时）获得抑郁、焦虑和情绪指标小时标记）和第二天，初始剂量后 24-36 小时。 为了确保参与本研究的受试者有非常密集的随访，他们将被要求在研究初始阶段后的周四或周五对住院患者或门诊患者进行随访取决于研究对象是否出院。 在这次后续访问期间也将获得相同的标准化情绪评估。 在所有这些描述的遭遇中，将记录不良事件，并在必要时提供额外护理。 本研究的时间安排、设计和布局部分是从一项使用单剂量鼻内氯胺酮治疗抑郁症的类似研究中推断出来的。 调整了测量时间（与参考研究相比）以适应右美沙芬的药代动力学，提高拟议住院环境中的研究可行性，并允许给予 2 剂以增加药物暴露。 例如，与受试者的第一次接触将发生在给药后 2-4 小时（和 6-8 小时，即第二次给药后的 2-4 小时），因为右美沙芬的血浆峰值水平通常在此时达到。 除了在这些遭遇中获得的情绪指标外，在第 1 天/第 -1 小时、第 1 天/第 2-4 小时、第 1 天/第 4 小时、第 1 天/第 6-8 小时和第 2 天/第 24-36 小时期间，受试者将接受身体和神经学评估，以根据研究药物给药前收集的初步评估（第 1 天/小时 -1），监测与研究对象口头交流引起的不良事件之外的不良药物效果的任何证据。 该评估描述如下。 根据涉及使用具有解离特性的药物的先前研究，将使用临床医生管理的解离状态量表，以努力捕捉研究对象表现出或经历的任何解离迹象或症状。