Et forsøg med dextromethorphan til behandling af svær depressiv lidelse

Det foreslåede studie er et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, randomiseret klinisk forsøg med faste doser for at evaluere virkningerne af oral Dextromethorphan på psykiatriske indlagte patienter, der er indlagt med svær depressiv lidelse på selv- og eksaminatorbedømte opgørelser af depression. De primære udfaldsmål vil være ændringer i depressionssymptomer målt med den undersøger-vurderede Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Sekundære resultatmål vil være depression/angst/humør-indekser målt med emne- og eksaminatorbedømte opgørelser, herunder Beck Depression Inventory-II (BDI), State-Trait Anxiety Inventory (STAI) og Clinical Global Impressions Scale (CGI). Disse yderligere skalaer vil blive brugt til mere omfattende at fange eventuelle effekter på humør og tankeprocesser, der kan gå glip af eller underrepræsenteret ved brug af færre målinger. Montgomery-Åsbergs depressionsvurderingsskala blev valgt som det primære værktøj til måling af depression i denne undersøgelse, fordi den oprindeligt var designet til brug af uddannede klinikere til at vurdere sværhedsgraden af ​​depression i indlæggelsesmiljøet, som matcher konteksten af ​​det foreslåede forskningsmiljø. For at minimere bias vil det forskningspersonale, der gennemfører emnevurderinger, der finder sted på dag 1 og 2 af undersøgelsen, og under opfølgningsbesøget, blive blindet, da vurderinger på disse dage involverer færdiggørelsen af ​​eksaminatorbedømte skalaer (MADRS) , CGI). Dr. Brueckner (PI) eller Dr. Tolliver (co-PI) vil være klinikerne, der udfører alle screenings-, indledende fase- og opfølgningsvurderinger i løbet af undersøgelsen. Blinding vil blive vedligeholdt af Investigational Drug Service ved Medical University of South Carolina (MUSC). Dosering af Dextromethorphan leveres som to 75 mg doser adskilt med 4 timer. Da der ikke er nogen foreløbig forskning, der involverer brugen af ​​Dextromethorphan i den tilsigtede undersøgelsespopulation, repræsenterer valget af en samlet dosis på 150 mg en bedste estimeret ekstrapolation for at opnå en tilstrækkelig farmakologisk effekt, samtidig med at forsøgspersonens sikkerhed opretholdes. I en undersøgelse, hvor dextromethorphan blev brugt til at undersøge dets smertestillende egenskaber hos personer med fibromyalgi, blev der opnået statistisk signifikant smertereduktion ved en dosis på 90 mg, men ikke 60 mg. Smertereduktion er sandsynligvis medieret af virkninger af Dextromethorphan og dets primære metabolit Dextrophan på N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer. Tilstrækkelig binding til denne receptor er specifikt efterspurgt i denne undersøgelse, da NMDA-receptorantagonisme også er den mekanisme, der teoretiseres til at bibringe dens potentiale som et hurtigt virkende antidepressivt middel (selvom sigma-receptorbinding også kan være væsentligt vigtig). Derfor antages det, at en dosis på mindst 90 mg er nødvendig for at opnå målbar NMDA-receptoraktivitet og derfor et antidepressivt respons.

Selvom kun visse samtidige medicinbehandlinger vil være tilladt i løbet af forsøget som beskrevet detaljeret i inklusions-/eksklusionskriterierne nedenfor, skal det bemærkes, at forsøgspersoner på visse antidepressive lægemidler som Sertralin, Venlafaxin, Escitalopram og Bupropion (for kun at nævne nogle få) vil få lov til at deltage i forsøget.

Som det er blevet diskuteret indtil videre, og i de følgende afsnit af denne protokol, har undersøgelser, der involverer brugen af ​​Dextromethorphan til neurologiske og psykiatriske formål, i vid udstrækning brugt Dextromethorphan kombineret med quinidin, nu tilgængelig som en FDA-godkendt behandling af Pseudobulbar Affect som en medicin kaldet Nuedexta. Quinidin-komponenten hæmmer metabolismen af ​​Dextromethorphan, øger virkningsvarigheden, Dextromethorphan plasmaniveauer og reducerer dannelsen af ​​den aktive metabolit Dextrophan. Beslutningen om at bruge dextromethorphan alene i undersøgelsen blev truffet af flere årsager. Den første grund var at undgå at introducere unødig kardiovaskulær risiko for deltagerne i undersøgelsen. Quinidin er et antiarytmisk lægemiddel, der kan forlænge QT-intervallet (selvom denne effekt normalt er minimal i doser, der bruges til at opnå hæmning af Dextromethorphan-metabolismen). I betragtning af, at mange psykiatriske medicin kan forlænge QT-intervallet, mente man, at det ville være sikrere ikke at bruge Quinidin-komponenten sammen med Dextromethorphan. For det andet blev det følt klogt at sikre, at farmakologisk virkning af Dextromethorphan ikke blev unødigt forlænget (gennem metabolismehæmning) for at beskytte mod udviklingen af ​​langvarige bivirkninger. Derudover er det faktisk den primære metabolit af Dextromethorphan, Dextrophan, som har de mest robuste NMDA-receptorantagonistegenskaber. Fordi virkning på denne receptor specifikt søges på grund af dens formodede antidepressive egenskaber, er udvikling af denne metabolit ønsket, og den vil blive afkortet ved brug af Quinidin eller andre hæmmere af Dextromethorphan metabolisme (for yderligere detaljer om Dextromethorphan metabolisme og relaterede overvejelser, se efterfølgende afsnit).

Når en forsøgsperson har gennemgået screening beskrevet i den proceduremæssige dokumentation heri og er optaget i undersøgelsen, vil de få Dextromethorphan eller placebo som to doser. I denne undersøgelse vil efterforskerne bruge Dextromethorphan Hydrobromide Monohydrate-pulver leveret af MUSC Investigational Drug Service, som vil blive sammensat som et enkelt kapselpræparat med dextrosefyldstof. Placeboen vil også blive leveret af MUSC Investigational Drug Service og bestå af dextrose i et enkelt kapselpræparat. Dextromethorphan eller placebo vil blive administreret begge gange med 8 ounces vand. 75 mg dosis af Dextromethorphan eller placebo vil blive administreret to gange, hvor den anden dosering finder sted 4 timer efter den første. I tilfælde af at forsøgspersonen skulle opleve en alvorlig uønsket hændelse med den indledende dosis, eller blive følt at være i risiko for et uønsket resultat baseret på deres respons på den indledende dosis, vil de ikke være berettiget til at modtage den anden dosis. og vil blive fjernet fra undersøgelsen. Derudover, hvis forsøgspersonen ikke ønsker at modtage en anden dosis efter 4 timers mærket, vil deres anmodning være forpligtet. I tilfælde af at dette sker, vil resten af ​​vurderingerne ske som normalt, som om de fik den anden dosis. Der vil ikke være krav vedrørende fødeindtagelse eller mangel på samme før indgivelse af undersøgelseslægemiddel ved nogen af ​​doseringstilfælde. Fordi virkningerne af en 75 mg dosis af Dextromethorphan kan være subjektivt påviselige, kan blinding af forsøgspersoner være kompromitteret på grund af tilstedeværelsen af ​​interoceptive signaler. For at opdage tilstedeværelsen af ​​dette potentielle problem vil forsøgspersoner, der deltager i denne undersøgelse, blive spurgt til, hvilken behandlingsgruppe de mener, de er blevet tildelt. Depression, angst og stemningsmålinger vil blive opnået 1 time før dosering af studielægemidlet eller placebo, i time 2-4 efter den indledende dosering, på time 6-8 timer (2-4 timer efter den anden dosis er administreret ved 4. time), og den følgende dag, 24-36 timer efter den indledende dosis. For at sikre, at forsøgspersoner, der deltager i denne undersøgelse har meget intensiv opfølgning, vil de blive bedt om at deltage i et opfølgningsbesøg, der finder sted torsdagen eller fredagen efter den indledende fase af undersøgelsen, på en indlagt eller ambulant patient grundlag afhængig af, om forsøgspersonen udskrives fra hospitalet eller ej. De samme standardiserede humørvurderinger vil også blive opnået under dette opfølgende besøg. Under alle disse beskrevne møder vil uønskede hændelser blive registreret, og om nødvendigt vil der blive ydet yderligere pleje. Timingen, designet og layoutet af denne undersøgelse blev til dels ekstrapoleret fra en lignende undersøgelse, der brugte enkeltdosis intranasal ketamin til behandling af depression. Tidspunktet for målingerne blev justeret (sammenlignet med det refererede studie) for at imødekomme farmakokinetikken af ​​Dextromethorphan, forbedre undersøgelsens gennemførlighed i den foreslåede indlæggelse og give mulighed for at administrere 2 doser for at øge lægemiddeleksponeringen. For eksempel vil det første møde med et individ finde sted 2-4 timer efter dosering (og 6-8 timer, hvilket er 2-4 efter anden dosering), da maksimale plasmaniveauer af Dextromethorphan normalt opnås på dette tidspunkt. Ud over stemningsmålinger opnået under disse møder, under dag 1/time -1, dag 1 / time 2-4, dag 1 / time 4, dag 1 / time 6-8 og dag 2 / time 24-36 emnet vil gennemgå en fysisk og neurologisk vurdering for at overvåge for eventuelle tegn på uønsket medicineffekt ud over uønskede hændelser fremkaldt af en verbal udveksling med forsøgspersonen, baseret på indledende vurdering indsamlet før studiets lægemiddeladministration (dag 1/time -1). Denne vurdering er beskrevet nedenfor. I overensstemmelse med tidligere forskning, der involverer brugen af ​​medicin med dissociative egenskaber, vil Clinician-Administered Dissociative States Scale blive administreret i et forsøg på at fange eventuelle dissociative tegn eller symptomer, der udvises eller opleves af forsøgspersonen.