Een proef met dextromethorfan voor de behandeling van depressieve stoornis

De voorgestelde studie is een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met een vaste dosis om de effecten van orale dextromethorfan op psychiatrische opgenomen patiënten in het ziekenhuis met een depressieve stoornis te evalueren op zelf- en door de onderzoeker beoordeelde inventarissen van depressie. De primaire uitkomstmaten zijn verandering in depressiesymptomen gemeten met de door de examinator beoordeelde Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Secundaire uitkomstmaten zijn depressie-/angst-/stemmingsindices, gemeten met door proefpersonen en onderzoekers beoordeelde inventarissen, waaronder de Beck Depression Inventory-II (BDI), de State-Trait Anxiety Inventory (STAI) en de Clinical Global Impressions Scale (CGI). Deze aanvullende schalen zullen worden gebruikt om eventuele effecten op de stemming en denkprocessen die mogelijk worden gemist of ondervertegenwoordigd zijn, beter vast te leggen met behulp van minder statistieken. De Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale werd gekozen als het primaire instrument voor het meten van depressie in dit onderzoek, omdat het oorspronkelijk was ontworpen voor gebruik door getrainde clinici bij het beoordelen van de ernst van depressie in de intramurale setting, passend bij de context van de voorgestelde onderzoeksomgeving. Om vertekening tot een minimum te beperken, zal het onderzoekspersoneel dat proefpersoonbeoordelingen uitvoert die plaatsvinden op dag 1 en 2 van het onderzoek, en tijdens het vervolgbezoek, geblindeerd zijn, aangezien beoordelingen op deze dagen de voltooiing van door de examinator beoordeelde schalen (MADRS) inhouden. , CGI). Dr. Brueckner (PI) of Dr. Tolliver (co-PI) zullen de clinici zijn die alle screenings-, initiële fase- en follow-upbeoordelingen uitvoeren in de loop van het onderzoek. De verblinding wordt onderhouden door de Investigational Drug Service van de Medical University of South Carolina (MUSC). Dosering van dextromethorfan wordt toegediend als twee doses van 75 mg met een tussenpoos van 4 uur. Omdat er geen voorlopig onderzoek is gedaan naar het gebruik van dextromethorfan in de beoogde onderzoekspopulatie, vertegenwoordigt de keuze van een totale gecombineerde dosis van 150 mg een best geschatte extrapolatie voor het bereiken van een adequaat farmacologisch effect, met behoud van de veiligheid van de proefpersoon. In een onderzoek waarbij dextromethorfan werd gebruikt om de pijnstillende eigenschappen ervan te onderzoeken bij proefpersonen met fibromyalgie, werd een statistisch significante pijnvermindering bereikt bij een dosis van 90 mg, maar niet bij 60 mg. Pijnvermindering wordt waarschijnlijk gemedieerd door effecten van dextromethorfan en zijn primaire metaboliet dextrophan op N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren. Adequate binding aan deze receptor is specifiek gezocht in deze studie, aangezien antagonisme van de NMDA-receptor ook het mechanisme is waarvan wordt aangenomen dat het het potentieel ervan als een snelwerkend antidepressivum verleent (hoewel sigma-receptorbinding ook aanzienlijk belangrijk kan zijn). Daarom wordt aangenomen dat een dosis van minimaal 90 mg nodig is om een ​​meetbare NMDA-receptoractiviteit en dus een antidepressieve respons te bereiken.

Hoewel in de loop van de studie alleen bepaalde gelijktijdige medicatieregimes zijn toegestaan, zoals in detail uiteengezet in de criteria voor opname/uitsluiting hieronder, dient te worden opgemerkt dat proefpersonen die bepaalde antidepressiva gebruiken, zoals Sertraline, Venlafaxine, Escitalopram en Bupropion (om maar een paar) mogen deelnemen aan het proces.

Zoals tot nu toe is besproken, en in de volgende secties van dit protocol, hebben onderzoeken waarbij dextromethorfan voor neurologische en psychiatrische doeleinden werd gebruikt, grotendeels gebruik gemaakt van dextromethorfan in combinatie met kinidine, nu beschikbaar als een door de FDA goedgekeurde behandeling voor Pseudobulbar Affect als een medicijn genaamd Nuedexta. De kinidinecomponent remt het metabolisme van dextromethorfan, verhoogt de duur van het effect, de plasmaspiegels van dextromethorfan en vermindert de vorming van de actieve metaboliet dextrophan. Er is om verschillende redenen besloten om alleen dextromethorfan in het onderzoek te gebruiken. De eerste reden was om te voorkomen dat deelnemers aan de studie onnodige cardiovasculaire risico's zouden krijgen. Kinidine is een anti-aritmicum dat het QT-interval kan verlengen (hoewel dit effect meestal minimaal is bij doses die worden gebruikt om remming van het metabolisme van dextromethorfan te bereiken). Aangezien veel psychiatrische medicijnen het QT-interval kunnen verlengen, was men van mening dat het veiliger zou zijn om de kinidine-component niet samen met dextromethorfan te gebruiken. Ten tweede werd het verstandig geacht ervoor te zorgen dat de farmacologische werking van dextromethorfan niet onnodig verlengd werd (door remming van het metabolisme) om te beschermen tegen de ontwikkeling van langdurige bijwerkingen. Bovendien is het eigenlijk de primaire metaboliet van dextromethorphan, dextrophan, die de meest robuuste NMDA-receptorantagonisteigenschappen heeft. Omdat actie op deze receptor specifiek wordt gezocht vanwege zijn veronderstelde antidepressieve eigenschappen, is de ontwikkeling van deze metaboliet gewenst en zou deze worden afgekapt door gebruik van kinidine of andere remmers van het dextromethorfanmetabolisme (voor aanvullende details over het dextromethorfanmetabolisme en gerelateerde overwegingen, zie de volgende delen).

Wanneer een proefpersoon een screening heeft ondergaan die wordt beschreven in de procedurele documentatie hierin en wordt opgenomen in de studie, zal hij of zij dextromethorfan of placebo in twee doses krijgen. In deze studie zullen de onderzoekers Dextromethorphan Hydrobromide Monohydrate-poeder gebruiken, geleverd door de MUSC Investigational Drug Service, dat zal worden samengesteld als een preparaat van één capsule met dextrosevuller. De placebo wordt ook geleverd door de MUSC Investigational Drug Service en bestaat uit dextrose in een preparaat van één capsule. Dextromethorfan of placebo wordt beide keren toegediend met 8 ons water. De dosis van 75 mg dextromethorfan of de placebo wordt tweemaal toegediend, waarbij de tweede dosering 4 uur na de eerste plaatsvindt. In het geval dat de proefpersoon een ernstige bijwerking ervaart met de initiële dosis, of het gevoel heeft dat hij risico loopt op een nadelig resultaat op basis van zijn reactie op de initiële dosis, komt hij niet in aanmerking voor de tweede dosis, en wordt uit het onderzoek verwijderd. Bovendien, als de proefpersoon na 4 uur geen tweede dosis wil ontvangen, is zijn verzoek verplicht. In het geval dat dit gebeurt, zal de rest van de beoordelingen normaal plaatsvinden, alsof ze de tweede dosis hebben gekregen. Er zijn geen vereisten met betrekking tot voedselinname of het ontbreken daarvan vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij beide doseringen. Omdat de effecten van een dosis van 75 mg dextromethorfan subjectief waarneembaar kunnen zijn, kan blindheid van de proefpersoon worden aangetast door de aanwezigheid van interoceptieve signalen. Om de aanwezigheid van dit potentiële probleem op te sporen, zal aan proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen, gevraagd worden aan welke behandelingsgroep zij menen te zijn toegewezen. Depressie-, angst- en stemmingsstatistieken worden 1 uur vóór de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel of placebo verkregen, op uur 2-4 na de initiële dosering, op uur 6-8 uur (2-4 uur nadat de tweede dosis is toegediend op de 4 uur), en de volgende dag, 24-36 uur na de eerste dosis. Om ervoor te zorgen dat proefpersonen die deelnemen aan deze studie een zeer intensieve follow-up krijgen, zullen ze een vervolgbezoek moeten afleggen dat zal plaatsvinden op de donderdag of vrijdag volgend op de eerste fase van de studie, op een intramurale of poliklinische locatie. gebaseerd op het feit of de proefpersoon al dan niet uit het ziekenhuis wordt ontslagen. Tijdens dit vervolgbezoek worden dezelfde gestandaardiseerde stemmingsbeoordelingen verkregen. Tijdens al deze beschreven ontmoetingen worden bijwerkingen geregistreerd en indien nodig wordt aanvullende zorg verleend. De timing, het ontwerp en de lay-out van deze studie waren gedeeltelijk geëxtrapoleerd uit een vergelijkbare studie waarbij een enkele dosis intranasale ketamine werd gebruikt om depressie te behandelen. De timing van metingen werd aangepast (vergeleken met de studie waarnaar wordt verwezen) om tegemoet te komen aan de farmacokinetiek van dextromethorfan, de haalbaarheid van de studie in de voorgestelde intramurale setting te verbeteren en toe te staan ​​dat 2 doses worden toegediend om de blootstelling aan het geneesmiddel te vergroten. De eerste ontmoeting met een proefpersoon vindt bijvoorbeeld 2-4 uur na toediening plaats (en 6-8 uur, wat 2-4 uur na de tweede dosering is), omdat piekplasmaspiegels van dextromethorfan gewoonlijk op dit moment worden bereikt. Naast de stemmingsstatistieken die tijdens deze ontmoetingen zijn verkregen, is tijdens Dag 1/Uur -1, Dag 1/Uur 2-4, Dag 1/Uur 4, Dag 1/Uur 6-8 en Dag 2/Uur 24-36 de proefpersoon zal een fysieke en neurologische beoordeling ondergaan om te controleren op enig bewijs van een ongewenst medicatie-effect, afgezien van bijwerkingen die worden veroorzaakt door een verbale uitwisseling met de proefpersoon, op basis van de eerste beoordeling die is verzameld voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1/uur -1). Deze beoordeling wordt hieronder beschreven. In overeenstemming met eerder onderzoek waarbij medicatie met dissociatieve eigenschappen werd gebruikt, zal de door de arts toegediende dissociatieve toestandsschaal worden afgenomen om eventuele dissociatieve tekenen of symptomen vast te leggen die door de proefpersoon worden vertoond of ervaren.