Eine Studie mit Dextromethorphan zur Behandlung von Major Depression

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie mit fester Dosis zur Bewertung der Auswirkungen von oralem Dextromethorphan auf stationäre psychiatrische Patienten mit schwerer depressiver Störung auf die von ihnen selbst und von Prüfern bewerteten Depressionsbestände. Die primären Zielparameter sind die Veränderung der Depressionssymptome, gemessen mit der vom Prüfer bewerteten Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Sekundäre Ergebnismaße sind Depressions-/Angst-/Stimmungsindizes, die mit von Probanden und Prüfern bewerteten Inventaren gemessen werden, darunter das Beck Depression Inventory-II (BDI), das State-Trait Anxiety Inventory (STAI) und die Clinical Global Impressions Scale (CGI). Diese zusätzlichen Skalen werden verwendet, um alle Auswirkungen auf Stimmung und Denkprozesse umfassender zu erfassen, die bei der Verwendung weniger Metriken möglicherweise übersehen oder unterrepräsentiert werden. Die Montgomery-Åsberg-Depressionsbewertungsskala wurde als primäres Instrument zur Messung von Depressionen in dieser Studie ausgewählt, da sie ursprünglich für die Verwendung durch ausgebildete Kliniker zur Bewertung des Schweregrads von Depressionen im stationären Umfeld konzipiert wurde und dem Kontext der vorgeschlagenen Forschungsumgebung entspricht. Um Verzerrungen zu minimieren, wird das Forschungspersonal, das die an Tag 1 und 2 der Studie und während des Nachsorgebesuchs stattfindenden Testpersonenbewertungen abschließt, verblindet, da die Bewertungen an diesen Tagen das Ausfüllen von Prüfer-bewerteten Skalen (MADRS , CGI). Dr. Brueckner (PI) oder Dr. Tolliver (Co-PI) werden die Kliniker sein, die alle Screening-, Anfangsphase- und Nachsorgeuntersuchungen im Verlauf der Studie durchführen. Die Verblindung wird vom Investigational Drug Service der Medical University of South Carolina (MUSC) durchgeführt. Die Dosierung von Dextromethorphan wird in zwei 75-mg-Dosen im Abstand von 4 Stunden verabreicht. Da es keine vorläufige Forschung zur Anwendung von Dextromethorphan in der beabsichtigten Studienpopulation gibt, stellt die Wahl einer kombinierten Gesamtdosis von 150 mg eine bestmögliche Extrapolation dar, um eine angemessene pharmakologische Wirkung zu erzielen und gleichzeitig die Sicherheit des Probanden zu gewährleisten. In einer Studie, in der Dextromethorphan verwendet wurde, um seine analgetischen Eigenschaften bei Patienten mit Fibromyalgie zu untersuchen, wurde eine statistisch signifikante Schmerzreduktion bei einer Dosis von 90 mg, aber nicht bei 60 mg erreicht. Die Schmerzlinderung wird wahrscheinlich durch Wirkungen von Dextromethorphan und seinem primären Metaboliten Dextrophan auf N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren vermittelt. In dieser Studie wird speziell nach einer angemessenen Bindung an diesen Rezeptor gesucht, da der NMDA-Rezeptor-Antagonismus auch der Mechanismus ist, von dem angenommen wird, dass er sein Potenzial als schnell wirkendes Antidepressivum verleiht (obwohl die Sigma-Rezeptor-Bindung ebenfalls signifikant wichtig sein kann). Daher wird angenommen, dass eine Dosis von mindestens 90 mg erforderlich ist, um eine messbare NMDA-Rezeptoraktivität und damit eine antidepressive Wirkung zu erzielen.

Obwohl im Verlauf der Studie nur bestimmte begleitende Medikationsregime erlaubt sind, wie in den Einschluss-/Ausschlusskriterien unten detailliert beschrieben, sollte beachtet werden, dass Probanden, die bestimmte Antidepressiva wie Sertralin, Venlafaxin, Escitalopram und Bupropion (um nur zu nennen) erhalten einige wenige) dürfen an der Studie teilnehmen.

Wie bisher und in den folgenden Abschnitten dieses Protokolls besprochen, wurde in Studien mit der Verwendung von Dextromethorphan für neurologische und psychiatrische Zwecke weitgehend Dextromethorphan in Kombination mit Chinidin verwendet, das jetzt als von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Pseudobulbäraffekten erhältlich ist Nuedexta. Die Chinidin-Komponente hemmt den Metabolismus von Dextromethorphan, erhöht die Wirkungsdauer, die Dextromethorphan-Plasmaspiegel und verringert die Bildung des aktiven Metaboliten Dextrophan. Aus mehreren Gründen wurde die Entscheidung getroffen, Dextromethorphan allein in der Studie zu verwenden. Der erste Grund bestand darin, ein übermäßiges kardiovaskuläres Risiko für die Studienteilnehmer zu vermeiden. Chinidin ist ein Antiarrhythmikum, das das QT-Intervall verlängern kann (obwohl diese Wirkung in Dosen, die zur Hemmung des Dextromethorphan-Stoffwechsels verwendet werden, normalerweise minimal ist). Angesichts der Tatsache, dass viele psychiatrische Medikamente das QT-Intervall verlängern können, wurde angenommen, dass es sicherer wäre, die Chinidin-Komponente nicht zusammen mit Dextromethorphan zu verwenden. Zweitens wurde es als vernünftig erachtet, sicherzustellen, dass die pharmakologische Wirkung von Dextromethorphan nicht übermäßig verlängert wird (durch Hemmung des Stoffwechsels), um vor der Entwicklung langwieriger Nebenwirkungen zu schützen. Darüber hinaus ist es tatsächlich der primäre Metabolit von Dextromethorphan, Dextrophan, das die robustesten NMDA-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften hat. Da aufgrund seiner mutmaßlichen antidepressiven Eigenschaften speziell nach einer Wirkung an diesem Rezeptor gesucht wird, ist die Entwicklung dieses Metaboliten erwünscht und würde durch die Verwendung von Chinidin oder anderen Inhibitoren des Dextromethorphan-Metabolismus verkürzt (weitere Einzelheiten zum Dextromethorphan-Metabolismus und damit zusammenhängende Überlegungen finden Sie in der nachfolgende Abschnitte).

Wenn ein Proband sich einem in der Verfahrensdokumentation beschriebenen Screening unterzogen hat und in die Studie aufgenommen wird, erhält er Dextromethorphan oder ein Placebo in zwei Dosen. In dieser Studie werden die Forscher Dextromethorphan-Hydrobromid-Monohydrat-Pulver verwenden, das vom MUSC Investigational Drug Service geliefert wird und als Einzelkapselpräparat mit Dextrose-Füllstoff zusammengesetzt wird. Das Placebo wird ebenfalls vom MUSC Investigational Drug Service bereitgestellt und besteht aus Dextrose in einer Einzelkapselzubereitung. Dextromethorphan oder Placebo werden beide Male mit 8 Unzen Wasser verabreicht. Die 75-mg-Dosis von Dextromethorphan oder das Placebo wird zweimal verabreicht, wobei die zweite Dosis 4 Stunden nach der ersten erfolgt. Für den Fall, dass bei der Studienperson mit der Anfangsdosis ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auftritt oder aufgrund ihres Ansprechens auf die Anfangsdosis ein Risiko für ein unerwünschtes Ergebnis besteht, ist sie nicht berechtigt, die zweite Dosis zu erhalten. und werden aus der Studie entfernt. Wenn die Studienperson außerdem nach 4 Stunden keine zweite Dosis erhalten möchte, wird ihrer Anfrage nachgekommen. In diesem Fall erfolgen die restlichen Bewertungen ganz normal, als ob sie die zweite Dosis erhalten hätten. Es gibt keine Anforderungen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme oder des Fehlens davon vor der Verabreichung des Studienmedikaments bei beiden Dosierungsgelegenheiten. Da die Wirkungen einer Dosis von 75 mg Dextromethorphan subjektiv nachweisbar sein können, kann die Verblindung des Probanden aufgrund des Vorhandenseins interozeptiver Hinweise beeinträchtigt sein. Um das Vorhandensein dieses potenziellen Problems zu erkennen, werden die an dieser Studie teilnehmenden Probanden gefragt, welcher Behandlungsgruppe sie ihrer Meinung nach zugeordnet wurden. Depressions-, Angst- und Stimmungsmetriken werden 1 Stunde vor der Dosierung des Studienmedikaments oder Placebos, 2-4 Stunden nach der ersten Dosierung, 6-8 Stunden (2-4 Stunden nach Verabreichung der zweiten Dosis zum 4 Stundenmarke) und am folgenden Tag 24-36 Stunden nach der Anfangsdosis. Um sicherzustellen, dass die an dieser Studie teilnehmenden Probanden eine sehr intensive Nachsorge haben, werden sie zu einem Nachsorgebesuch verpflichtet, der am Donnerstag oder Freitag nach der Anfangsphase der Studie bei einem stationären oder ambulanten Patienten stattfindet abhängig davon, ob die Studienperson aus dem Krankenhaus entlassen wird oder nicht. Dieselben standardisierten Stimmungseinschätzungen werden auch während dieses Folgebesuchs erhalten. Bei all diesen beschriebenen Begegnungen werden unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet und bei Bedarf wird zusätzliche Sorgfalt geleistet. Das Timing, Design und Layout dieser Studie wurden teilweise aus einer ähnlichen Studie extrapoliert, in der eine intranasale Einzeldosis Ketamin zur Behandlung von Depressionen verwendet wurde. Der Zeitpunkt der Messungen wurde (im Vergleich zur Referenzstudie) angepasst, um der Pharmakokinetik von Dextromethorphan Rechnung zu tragen, die Durchführbarkeit der Studie in der vorgeschlagenen stationären Umgebung zu verbessern und die Verabreichung von 2 Dosen zu ermöglichen, um die Arzneimittelexposition zu verbessern. Beispielsweise findet die erste Begegnung mit einem Probanden 2–4 Stunden nach der Verabreichung statt (und 6–8 Stunden, was 2–4 Stunden nach der zweiten Verabreichung entspricht), da zu diesem Zeitpunkt normalerweise die maximalen Plasmaspiegel von Dextromethorphan erreicht werden. Zusätzlich zu den Stimmungsmetriken, die während dieser Begegnungen erhalten wurden, während Tag 1/Stunde -1, Tag 1/Stunde 2-4, Tag 1/Stunde 4, Tag 1/Stunde 6-8 und Tag 2/Stunde 24-36 das Subjekt wird einer körperlichen und neurologischen Untersuchung unterzogen, um Hinweise auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu überwachen, die über Nebenwirkungen hinausgehen, die durch einen verbalen Austausch mit dem Studienteilnehmer hervorgerufen wurden, basierend auf einer ersten Bewertung, die vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1/Stunde -1) erhoben wurde. Diese Bewertung wird im Folgenden beschrieben. In Übereinstimmung mit früheren Forschungen zur Verwendung von Medikamenten mit dissoziativen Eigenschaften wird die Clinician-Administered Dissoziative States Scale angewendet, um alle dissoziativen Anzeichen oder Symptome zu erfassen, die der Studienteilnehmer zeigt oder erlebt.