Una prova di destrometorfano per il trattamento del disturbo depressivo maggiore

Lo studio proposto è uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, a dose fissa per valutare gli effetti del destrometorfano orale su pazienti psichiatrici ricoverati con disturbo depressivo maggiore su inventari di depressione valutati da sé e dall'esaminatore. Le misure di esito primarie saranno il cambiamento dei sintomi della depressione misurati con la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) valutata dall'esaminatore. Le misure di esito secondarie saranno indici di depressione/ansia/umore misurati con inventari valutati da soggetti ed esaminatori tra cui il Beck Depression Inventory-II (BDI), lo State-Trait Anxiety Inventory (STAI) e la Clinical Global Impressions Scale (CGI). Queste scale aggiuntive verranno utilizzate per catturare in modo più completo eventuali effetti sull'umore e sui processi di pensiero che potrebbero essere persi o sottorappresentati con l'uso di un minor numero di metriche. La scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg è stata scelta come strumento principale per la misurazione della depressione in questo studio perché originariamente era stata progettata per essere utilizzata da medici qualificati per valutare la gravità della depressione in ambito ospedaliero, in linea con il contesto dell'ambiente di ricerca proposto. Al fine di ridurre al minimo i bias, il personale di ricerca che completa le valutazioni dei soggetti che si svolgono nei giorni 1 e 2 dello studio e durante la visita di follow-up sarà cieco, dato che le valutazioni in questi giorni comportano il completamento delle scale valutate dall'esaminatore (MADRS , CGI). Il Dr. Brueckner (PI) o il Dr. Tolliver (co-PI) saranno i medici che eseguiranno tutte le valutazioni di screening, fase iniziale e follow-up durante il corso dello studio. L'accecamento sarà mantenuto dall'Investigational Drug Service della Medical University of South Carolina (MUSC). Il dosaggio di destrometorfano verrà somministrato in due dosi da 75 mg separate da 4 ore. Poiché non esiste una ricerca preliminare che coinvolga l'uso del destrometorfano nella popolazione prevista per lo studio, la scelta di una dose combinata totale di 150 mg rappresenta un'estrapolazione della migliore stima per ottenere un effetto farmacologico adeguato, pur mantenendo la sicurezza del soggetto. In uno studio in cui il destrometorfano è stato utilizzato per studiare le sue proprietà analgesiche in soggetti con fibromialgia, è stata ottenuta una riduzione del dolore statisticamente significativa alla dose di 90 mg, ma non di 60 mg. La riduzione del dolore è probabilmente mediata dagli effetti del destrometorfano e del suo principale metabolita destrofano sui recettori N-metil-D-aspartato (NMDA). In questo studio è specificamente ricercato un legame adeguato a questo recettore, poiché l'antagonismo del recettore NMDA è anche il meccanismo teorizzato per impartire il suo potenziale come antidepressivo ad azione rapida (sebbene anche il legame del recettore sigma possa essere significativamente importante). Pertanto, si presume che sia necessaria una dose di almeno 90 mg per ottenere un'attività misurabile del recettore NMDA e quindi una risposta antidepressiva.

Sebbene solo alcuni regimi terapeutici concomitanti saranno consentiti durante il corso della sperimentazione, come delineato in dettaglio nei criteri di inclusione/esclusione di seguito, va notato che i soggetti che assumono determinati farmaci antidepressivi come sertralina, venlafaxina, escitalopram e bupropione (solo per citarne pochi) potranno partecipare al processo.

Come è stato discusso finora, e nelle seguenti sezioni di questo protocollo, gli studi che prevedono l'uso di destrometorfano per scopi neurologici e psichiatrici hanno ampiamente utilizzato il destrometorfano combinato con la chinidina, ora disponibile come trattamento approvato dalla FDA per l'effetto pseudobulbare come farmaco chiamato Nuedexta. Il componente chinidina inibisce il metabolismo del destrometorfano, aumentando la durata dell'effetto, i livelli plasmatici di destrometorfano e riducendo la formazione del metabolita attivo destrofano. È stata presa la decisione di utilizzare il destrometorfano da solo nello studio per diversi motivi. Il primo motivo era evitare di introdurre un rischio cardiovascolare eccessivo nei partecipanti allo studio. La chinidina è un farmaco antiaritmico che può prolungare l'intervallo QT (sebbene questo effetto sia solitamente minimo nelle dosi utilizzate per ottenere l'inibizione del metabolismo del destrometorfano). Dato che molti farmaci psichiatrici possono prolungare l'intervallo QT, si è ritenuto che sarebbe stato più sicuro non utilizzare il componente chinidina insieme al destrometorfano. In secondo luogo, si è ritenuto prudente garantire che l'azione farmacologica del destrometorfano non fosse indebitamente prolungata (attraverso l'inibizione del metabolismo) per proteggere dallo sviluppo di effetti collaterali prolungati. Inoltre, è in realtà il principale metabolita del destrometorfano, destrofano, che ha le proprietà antagoniste del recettore NMDA più robuste. Poiché l'azione su questo recettore è specificamente ricercata a causa delle sue presunte proprietà antidepressive, lo sviluppo di questo metabolita è auspicabile e verrebbe troncato dall'uso di chinidina o altri inibitori del metabolismo del destrometorfano (per ulteriori dettagli sul metabolismo del destrometorfano e relative considerazioni, vedere il sezioni successive).

Quando un soggetto è stato sottoposto a screening delineato nella documentazione procedurale qui riportata ed è arruolato nello studio, gli verrà somministrato destrometorfano o placebo in due dosi. In questo studio, i ricercatori utilizzeranno la polvere di destrometorfano bromidrato monoidrato fornita dal MUSC Investigational Drug Service che sarà composta come preparazione a capsula singola con riempitivo di destrosio. Anche il placebo sarà fornito dal MUSC Investigational Drug Service e sarà costituito da destrosio in una preparazione a capsula singola. Destrometorfano o placebo verranno somministrati entrambe le volte con 8 once di acqua. La dose da 75 mg di destrometorfano o il placebo verrà somministrata due volte, con la seconda somministrazione avvenuta 4 ore dopo la prima. Nel caso in cui il soggetto dello studio dovesse sperimentare un evento avverso grave con la dose iniziale, o essere ritenuto a rischio di un esito avverso in base alla sua risposta alla dose iniziale, non sarà idoneo a ricevere la seconda dose, e sarà rimosso dallo studio. Inoltre, se il soggetto dello studio non desidera ricevere una seconda dose allo scoccare delle 4 ore, la sua richiesta sarà obbligata. Nel caso in cui ciò avvenga, il resto delle valutazioni avverrà normalmente, come se avessero ricevuto la seconda dose. Non ci saranno requisiti riguardanti l'assunzione di cibo o la sua mancanza prima della somministrazione del farmaco in studio in entrambe le occasioni di somministrazione. Poiché gli effetti di una dose di 75 mg di destrometorfano possono essere rilevabili soggettivamente, l'accecamento del soggetto può essere compromesso a causa della presenza di segnali interocettivi. Per rilevare la presenza di questo potenziale problema, ai soggetti che partecipano a questo studio verrà chiesto a quale gruppo di trattamento ritengono di essere stati assegnati. Le metriche di depressione, ansia e umore saranno ottenute 1 ora prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio o del placebo, all'ora 2-4 dopo la somministrazione iniziale, all'ora 6-8 ore (2-4 ore dopo la somministrazione della seconda dose al 4 contrassegno dell'ora) e il giorno successivo, 24-36 ore dopo la dose iniziale. Al fine di garantire che i soggetti partecipanti a questo studio abbiano un follow-up molto intenso, sarà loro richiesto di impegnarsi in una visita di follow-up che avrà luogo il giovedì o il venerdì successivo alla fase iniziale dello studio, in regime di ricovero o ambulatoriale base a seconda che il soggetto dello studio sia dimesso o meno dall'ospedale. Le stesse valutazioni standardizzate dell'umore saranno ottenute anche durante questa visita di follow-up. Durante tutti questi incontri descritti, verranno registrati gli eventi avversi e, se necessario, verrà prestata ulteriore attenzione. I tempi, il design e il layout di questo studio sono stati in parte estrapolati da uno studio simile che utilizzava ketamina intranasale a dose singola per trattare la depressione. La tempistica delle misurazioni è stata adattata (rispetto allo studio di riferimento) per adattarsi alla farmacocinetica del destrometorfano, migliorare la fattibilità dello studio nell'ambiente ospedaliero proposto e consentire la somministrazione di 2 dosi per migliorare l'esposizione al farmaco. Ad esempio, il primo incontro con un soggetto avverrà 2-4 ore dopo la somministrazione (e 6-8 ore, ovvero 2-4 dopo la seconda somministrazione), poiché i livelli plasmatici massimi di destrometorfano vengono generalmente raggiunti in questo momento. Oltre alle metriche sull'umore ottenute durante questi incontri, durante Giorno 1/Ora -1, Giorno 1/Ora 2-4, Giorno 1/Ora 4, Giorno 1/Ora 6-8 e Giorno 2/Ora 24-36 il soggetto sarà sottoposto a una valutazione fisica e neurologica per monitorare eventuali prove di effetti indesiderati del farmaco al di là degli eventi avversi suscitati da uno scambio verbale con il soggetto dello studio, sulla base della valutazione iniziale raccolta prima della somministrazione del farmaco in studio (Giorno 1/Ora -1). Questa valutazione è descritta di seguito. In linea con la ricerca precedente che prevedeva l'uso di farmaci con proprietà dissociative, verrà somministrata la scala degli stati dissociativi amministrati dal medico nel tentativo di catturare eventuali segni o sintomi dissociativi esibiti o vissuti dal soggetto dello studio.