Próba dekstrometorfanu w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych

Proponowane badanie to podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie kliniczne z ustaloną dawką, mające na celu ocenę wpływu doustnego dekstrometorfanu na pacjentów hospitalizowanych psychiatrycznie z powodu dużej depresji na inwentaryzację depresji ocenianą przez siebie i badającego. Głównymi miarami wyniku będą zmiany w objawach depresji mierzone za pomocą ocenianej przez egzaminatora Skali Oceny Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS). Drugorzędowymi miarami wyniku będą wskaźniki depresji/lęku/nastroju mierzone za pomocą kwestionariuszy ocenianych przez badanego i badającego, w tym Inwentarza Depresji Becka-II (BDI), Inwentarza Stanu-Cechy Lęku (STAI) oraz Globalnej Skali Wrażeń Klinicznych (CGI). Te dodatkowe skale zostaną wykorzystane do bardziej wszechstronnego uchwycenia wszelkich skutków dla nastroju i procesów myślowych, które mogą zostać pominięte lub niedostatecznie reprezentowane przy użyciu mniejszej liczby wskaźników. Skala oceny depresji Montgomery-Åsberg została wybrana jako podstawowe narzędzie do pomiaru depresji w tym badaniu, ponieważ pierwotnie została zaprojektowana do użytku przez przeszkolonych klinicystów w ocenie nasilenia depresji w warunkach szpitalnych, dopasowując kontekst proponowanego środowiska badawczego. Aby zminimalizować stronniczość, personel badawczy, który dokona oceny uczestników w 1. i 2. dniu badania oraz podczas wizyty kontrolnej, zostanie zaślepiony, biorąc pod uwagę, że oceny w tych dniach obejmują wypełnianie skal ocenianych przez egzaminatora (MADRS , CGI). Dr Brueckner (PI) lub Dr Tolliver (współprowadzący) będą klinicystami przeprowadzającymi wszystkie badania przesiewowe, fazę początkową i oceny kontrolne w trakcie badania. Zaślepienie będzie utrzymywane przez Investigational Drug Service of Medical University of South Carolina (MUSC). Dawkowanie dekstrometorfanu będzie dostarczane jako dwie dawki 75 mg w odstępie 4 godzin. Ponieważ nie ma wstępnych badań obejmujących stosowanie dekstrometorfanu w planowanej populacji badawczej, wybór dawki łącznej 150 mg stanowi najlepszą szacunkową ekstrapolację w celu uzyskania odpowiedniego efektu farmakologicznego przy zachowaniu bezpieczeństwa pacjenta. W badaniu, w którym zastosowano dekstrometorfan w celu zbadania jego właściwości przeciwbólowych u pacjentów z fibromialgią, statystycznie istotne zmniejszenie bólu osiągnięto przy dawce 90 mg, ale nie 60 mg. Zmniejszenie bólu jest prawdopodobnie spowodowane wpływem dekstrometorfanu i jego głównego metabolitu dekstrofanu na receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). W tym badaniu szczególnie poszukiwane jest odpowiednie wiązanie z tym receptorem, ponieważ antagonizm receptora NMDA jest również teorią mechanizmu nadającego jego potencjał jako szybko działającego środka przeciwdepresyjnego (chociaż wiązanie receptora sigma może być również bardzo ważne). Dlatego przyjmuje się, że dawka co najmniej 90 mg jest potrzebna do uzyskania mierzalnej aktywności receptora NMDA, a zatem odpowiedzi przeciwdepresyjnej.

Chociaż w trakcie badania dozwolone będą tylko niektóre jednoczesne schematy leczenia, jak szczegółowo opisano w poniższych kryteriach włączenia/wyłączenia, należy zauważyć, że osoby przyjmujące niektóre leki przeciwdepresyjne, takie jak sertralina, wenlafaksyna, escitalopram i bupropion (by wymienić tylko kilku) zostanie dopuszczonych do udziału w badaniu.

Jak omówiono do tej pory i w następnych częściach tego protokołu, badania obejmujące stosowanie dekstrometorfanu do celów neurologicznych i psychiatrycznych w dużej mierze wykorzystywały dekstrometorfan w połączeniu z chinidyną, obecnie dostępny jako zatwierdzony przez FDA lek na afekt rzekomobulwowy jako lek o nazwie Nuedexta. Składnik chinidyny hamuje metabolizm dekstrometorfanu, wydłużając czas działania, zwiększając stężenie dekstrometorfanu w osoczu i zmniejszając tworzenie aktywnego metabolitu dekstrofanu. Decyzję o zastosowaniu samego dekstrometorfanu w badaniu podjęto z kilku powodów. Pierwszym powodem było uniknięcie niepotrzebnego ryzyka sercowo-naczyniowego u uczestników badania. Chinidyna jest lekiem przeciwarytmicznym, który może wydłużać odstęp QT (chociaż efekt ten jest zwykle minimalny w dawkach stosowanych w celu zahamowania metabolizmu dekstrometorfanu). Biorąc pod uwagę, że wiele leków psychiatrycznych może wydłużyć odstęp QT, uznano, że bezpieczniej byłoby nie stosować składnika chinidyny razem z dekstrometorfanem. Po drugie, uznano za rozsądne zapewnienie, aby działanie farmakologiczne dekstrometorfanu nie było nadmiernie przedłużone (poprzez hamowanie metabolizmu) w celu ochrony przed rozwojem przedłużających się skutków ubocznych. Ponadto jest to w rzeczywistości główny metabolit dekstrometorfanu, dekstrofan, który ma najsilniejsze właściwości antagonisty receptora NMDA. Ponieważ działanie na ten receptor jest szczególnie poszukiwane ze względu na jego domniemane właściwości przeciwdepresyjne, pożądany jest rozwój tego metabolitu, który zostałby zahamowany przez zastosowanie chinidyny lub innych inhibitorów metabolizmu dekstrometorfanu (dodatkowe szczegóły dotyczące metabolizmu dekstrometorfanu i związanych z tym kwestii można znaleźć w kolejne sekcje).

Gdy pacjent przeszedł badanie przesiewowe opisane w dokumentacji proceduralnej w niniejszym dokumencie i został włączony do badania, otrzyma dekstrometorfan lub placebo w dwóch dawkach. W tym badaniu badacze będą stosować proszek jednowodnego bromowodorku dekstrometorfanu dostarczany przez MUSC Investigational Drug Service, który zostanie złożony jako preparat w jednej kapsułce z wypełniaczem dekstrozowym. Placebo będzie również dostarczane przez MUSC Investigational Drug Service i składa się z dekstrozy w preparacie w jednej kapsułce. Dekstrometorfan lub placebo będą podawane za każdym razem z 8 uncjami wody. Dawka 75 mg dekstrometorfanu lub placebo zostanie podana dwukrotnie, przy czym druga dawka nastąpi 4 godziny po pierwszej. W przypadku, gdy osoba badana doświadczy poważnego zdarzenia niepożądanego po podaniu dawki początkowej lub zostanie uznana za narażoną na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na podstawie odpowiedzi na dawkę początkową, nie będzie kwalifikować się do otrzymania drugiej dawki, i zostanie usunięty z badania. Dodatkowo, jeśli badany nie chce otrzymać drugiej dawki po 4 godzinach, jego prośba będzie spełniona. W takim przypadku pozostałe oceny przebiegną normalnie, tak jakby otrzymali drugą dawkę. Nie będzie wymagań dotyczących przyjmowania pokarmu lub jego braku przed podaniem badanego leku przy dowolnej okazji do dawkowania. Ponieważ skutki dawki 75 mg dekstrometorfanu mogą być subiektywnie wykrywalne, zaślepienie podmiotu może być zagrożone ze względu na obecność sygnałów interoceptywnych. Aby wykryć obecność tego potencjalnego problemu, uczestnicy biorący udział w tym badaniu zostaną zapytani, do której grupy terapeutycznej uważają, że zostali przydzieleni. Wskaźniki depresji, lęku i nastroju zostaną uzyskane 1 godzinę przed podaniem badanego leku lub placebo, w 2-4 godzinie po pierwszym dawkowaniu, w godzinie 6-8 godzin (2-4 godziny po podaniu drugiej dawki w 4. oznaczenie godzinowe) i następnego dnia, 24-36 godzin po dawce początkowej. Aby zapewnić bardzo intensywną obserwację uczestników tego badania, będą oni zobowiązani do udziału w wizycie kontrolnej, która odbędzie się w czwartek lub piątek po początkowej fazie badania, w szpitalu lub ambulatorium w zależności od tego, czy badany jest wypisany ze szpitala, czy nie. Te same standardowe oceny nastroju zostaną również uzyskane podczas tej wizyty kontrolnej. Podczas wszystkich opisanych spotkań zdarzenia niepożądane będą rejestrowane iw razie potrzeby zapewniona zostanie dodatkowa opieka. Czas, projekt i układ tego badania zostały częściowo ekstrapolowane z podobnego badania z zastosowaniem pojedynczej dawki ketaminy donosowej w leczeniu depresji. Dostosowano czas pomiarów (w porównaniu z badaniem referencyjnym), aby uwzględnić farmakokinetykę dekstrometorfanu, zwiększyć wykonalność badania w proponowanych warunkach szpitalnych i umożliwić podanie 2 dawek w celu zwiększenia ekspozycji na lek. Na przykład, pierwsze spotkanie z pacjentem będzie miało miejsce 2-4 godziny po podaniu (i 6-8 godzin, czyli 2-4 po drugim podaniu), ponieważ szczytowe poziomy dekstrometorfanu w osoczu są zwykle osiągane w tym czasie. Oprócz wskaźników nastroju uzyskanych podczas tych spotkań, w dniu 1/godz. -1, dniu 1/godz. 2-4, dniu 1/godz. 4, dniu 1/godz. 6-8 i dniu 2/godz. zostanie poddany ocenie fizycznej i neurologicznej w celu monitorowania wszelkich dowodów niepożądanego działania leku wykraczającego poza zdarzenia niepożądane wywołane słowną wymianą zdań z badanym, w oparciu o wstępną ocenę zebraną przed podaniem badanego leku (Dzień 1/Godzina -1). Ocena ta została opisana poniżej. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami obejmującymi stosowanie leków o właściwościach dysocjacyjnych, Skala stanów dysocjacyjnych podawanych przez klinicystę zostanie zastosowana w celu uchwycenia wszelkich objawów dysocjacyjnych wykazywanych lub doświadczanych przez badanego.