A dextrometorfán próba a súlyos depressziós rendellenességek kezelésére

A javasolt vizsgálat egy kettős-vak, placebo-kontrollos, fix dózisú, randomizált klinikai vizsgálat, amelynek célja az orális dextrometorfán hatásainak értékelése a súlyos depressziós zavarral kórházba került pszichiátriai fekvőbetegeken az önmagukban és a vizsgálók által minősített depressziós leltárokon. Az elsődleges kimeneti mérőszám a depressziós tünetek változása lesz, amelyet a vizsgáló által minősített Montgomery-Åsberg Depresszió Értékelő Skálával (MADRS) mérnek. A másodlagos kimenetelű mérőszámok a depresszió/szorongás/hangulati indexek lesznek, amelyeket alanyok és vizsgáztatók által minősített leltárak segítségével mérnek, beleértve a Beck Depression Inventory-II-t (BDI), a State-Trait Anxiety Inventory-t (STAI) és a Clinical Global Impressions Scale-t (CGI). Ezeket a kiegészítő skálákat arra használjuk, hogy átfogóbban rögzítsék a hangulatra és a gondolkodási folyamatokra gyakorolt ​​hatásokat, amelyek hiányozhatnak vagy alulreprezentáltak kevesebb mérőszám használatával. Ebben a tanulmányban a Montgomery-Åsberg Depresszió Értékelési Skálát választották a depresszió mérésének elsődleges eszközeként, mert azt eredetileg képzett klinikusok általi használatra tervezték a depresszió súlyosságának minősítésére a fekvőbeteg-környezetben, összhangban a javasolt kutatási környezettel. Az elfogultság minimalizálása érdekében a vizsgálat 1. és 2. napján, valamint az utóellenőrző látogatás során elvégzett alanyi értékelést végző kutatókat megvakítják, mivel ezeken a napokon az értékelések vizsgáztató által minősített skálák (MADRS) kitöltésével járnak. , CGI). Dr. Brueckner (PI) vagy Dr. Tolliver (társ-PI) a klinikusok végzik az összes szűrést, kezdeti fázist és nyomon követési értékelést a vizsgálat során. A vakítást a Dél-Karolinai Orvosi Egyetem Nyomozó Gyógyszerszolgálata (MUSC) fogja fenntartani. A dextrometorfán adagolása két 75 mg-os adagban történik, 4 órás különbséggel. Mivel nincs előzetes kutatás a dextrometorfán alkalmazására a tervezett vizsgálati populációban, a teljes kombinált dózis 150 mg-os dózis kiválasztása a legjobb becslést jelenti a megfelelő farmakológiai hatás eléréséhez, miközben megőrzi az alany biztonságát. Egy olyan vizsgálatban, amelyben a dextrometorfánt használták a fájdalomcsillapító tulajdonságainak vizsgálatára fibromyalgiában szenvedő betegeknél, statisztikailag szignifikáns fájdalomcsökkenést értek el 90 mg-os dózissal, de nem 60 mg-os dózissal. A fájdalomcsillapítás valószínűleg a dextrometorfánnak és elsődleges metabolitjának, a dextrofánnak az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorokra gyakorolt ​​hatásainak köszönhető. Ebben a tanulmányban kifejezetten az ehhez a receptorhoz való megfelelő kötődésre törekednek, mivel az NMDA-receptor antagonizmusa is az a mechanizmus, amely elméletileg a gyors hatású antidepresszánsként való potenciálját is átadja (bár a szigmareceptor kötődés is lényegesen fontos lehet). Ezért feltételezzük, hogy legalább 90 mg-os dózisra van szükség a mérhető NMDA-receptor-aktivitás, és ezáltal az antidepresszáns válasz eléréséhez.

Bár csak bizonyos egyidejű gyógyszeres kezelések engedélyezettek a vizsgálat során, amint azt az alábbi felvételi/kizárási kritériumok részletesen felvázolják, meg kell jegyezni, hogy bizonyos antidepresszáns gyógyszereket szedő alanyok, mint a szertralin, venlafaxin, escitalopram és bupropion (hogy csak említsük néhány) részt vehetnek a tárgyaláson.

Amint az eddig és a jegyzőkönyv következő szakaszaiban szó volt róla, a dextrometorfán neurológiai és pszichiátriai célú felhasználásával foglalkozó tanulmányok nagyrészt a dextrometorfánt kinidinnel kombinálva használták, amely jelenleg az FDA által jóváhagyott pszeudobulbáris affektus kezelésére szolgáló gyógyszerként, ún. Nuedexta. A kinidin komponens gátolja a dextrometorfán metabolizmusát, növeli a hatás időtartamát, növeli a dextrometorfán plazmaszintjét és csökkenti a dextrometorfán aktív metabolit képződését. Több okból is úgy döntöttek, hogy egyedül a dextrometorfánt használjuk a vizsgálatban. Az első ok az volt, hogy ne jelentsenek indokolatlan szív- és érrendszeri kockázatot a vizsgálatban résztvevőknek. A kinidin egy antiaritmiás gyógyszer, amely meghosszabbíthatja a QT-intervallumot (bár ez a hatás általában minimális a dextrometorfán metabolizmusának gátlására használt dózisokban). Tekintettel arra, hogy sok pszichiátriai gyógyszer meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, úgy vélték, hogy biztonságosabb lenne, ha a kinidin komponenst nem alkalmaznák dextrometorfánnal együtt. Másodszor, körültekintőnek érezték annak biztosítását, hogy a dextrometorfán farmakológiai hatása ne legyen indokolatlanul kiterjesztve (metabolizmusgátlás révén), hogy megvédje magát az elhúzódó mellékhatások kialakulásától. Ezenkívül valójában a dextrometorfán elsődleges metabolitja, a dextrophan, amely a legerősebb NMDA receptor antagonista tulajdonságokkal rendelkezik. Mivel feltételezett antidepresszáns tulajdonságai miatt kifejezetten erre a receptorra keresnek hatást, ennek a metabolitnak a kifejlesztése kívánatos, és a kinidin vagy a dextrometorfán metabolizmusának más gátlóinak alkalmazása csonkolná (a dextrometorfán metabolizmusával kapcsolatos további részletekért és a kapcsolódó megfontolásokért lásd: következő szakaszok).

Ha egy alany átesett az itt található eljárási dokumentációban leírt szűrésen, és be van vonva a vizsgálatba, két adagban dextrometorfánt vagy placebót kapnak. Ebben a tanulmányban a kutatók a MUSC Investigational Drug Service által szállított dextrometorfán-hidrobromid-monohidrát port fogják használni, amelyet dextróz töltőanyaggal egykapszulás készítményként kevernek össze. A placebót szintén a MUSC Investigational Drug Service biztosítja, és dextrózból áll, egy kapszula készítményben. A dextrometorfánt vagy a placebót mindkét alkalommal 8 uncia vízzel kell beadni. A dextrometorfán 75 mg-os dózisát vagy a placebót kétszer kell beadni, a második adagolás az első után 4 órával történik. Abban az esetben, ha a vizsgálati alany a kezdeti dózissal súlyos nemkívánatos eseményt tapasztal, vagy úgy érzi, hogy a kezdeti dózisra adott válasza alapján egy nemkívánatos kimenetel veszélye fenyegeti, nem kaphatja meg a második adagot, és eltávolítják a tanulmányból. Ezen túlmenően, ha a vizsgálati alany nem akar második adagot kapni a 4 óra lejártakor, kérését teljesíteni kell. Ha ez megtörténik, a többi értékelés a szokásos módon történik, mintha megkapták volna a második adagot. A vizsgálati gyógyszer beadása előtt egyik adagolási alkalomnál sem lesz követelmény a táplálékfelvételre vagy annak hiányára vonatkozóan. Mivel a dextrometorfán 75 mg-os dózisának hatásai szubjektíven kimutathatók lehetnek, az interoceptív jelzések jelenléte veszélyeztetheti az alany vakságát. A lehetséges probléma jelenlétének kimutatása érdekében a vizsgálatban részt vevő alanyokat megkérdezik, hogy szerintük melyik kezelési csoportba kerültek. A depresszió, szorongás és hangulati mutatókat 1 órával a vizsgált gyógyszer vagy placebo adagolása előtt, a kezdeti adagolás után 2-4 órával, 6-8 órával (a második adag beadása után 2-4 órával a 4. órajel), és a következő napon, 24-36 órával a kezdő adag után. Annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatban részt vevő alanyok nagyon intenzív nyomon követésben részesüljenek, utóvizsgálaton kell részt venniük, amelyre a vizsgálat kezdeti szakaszát követő csütörtökön vagy pénteken kerül sor, fekvő- vagy járóbeteg-betegben. attól függően, hogy a vizsgálati alanyt kiengedték-e a kórházból vagy sem. Ugyanezeket a szabványosított hangulatértékeléseket is megkapjuk ezen az utóellenőrző látogatás során. Mindezen leírt találkozások során a nemkívánatos eseményeket rögzítik, és szükség esetén további ellátást tesznek. Ennek a vizsgálatnak az időzítését, tervezését és elrendezését részben egy hasonló vizsgálatból extrapolálták, amelyben egyszeri adag intranazális ketamint alkalmaztak a depresszió kezelésére. A mérések időzítését úgy módosították (a hivatkozott vizsgálathoz képest), hogy igazodjon a dextrometorfán farmakokinetikájához, javítsa a vizsgálat megvalósíthatóságát a javasolt fekvőbeteg-körülmények között, és lehetővé tegye 2 adag beadását a gyógyszerexpozíció fokozása érdekében. Például az első találkozás az alanyal az adagolás után 2-4 órával történik (és 6-8 órával, ami 2-4 a második adagolás után), mivel a dextrometorfán plazma csúcsszintje általában ekkor érhető el. Az ezen találkozások során kapott hangulati mutatók mellett az 1. nap/-1. óra, 1. nap/2-4. óra, 1. nap/4. óra, 1. nap/6-8. óra és 2. nap/24-36. fizikai és neurológiai vizsgálatnak vetik alá, hogy figyelemmel kísérjék a nemkívánatos gyógyszerhatásra utaló jeleket a vizsgált alanyal folytatott szóbeli eszmecseréből származó nemkívánatos eseményeken túlmenően, a vizsgálati gyógyszer beadása előtt összegyűjtött kezdeti értékelés alapján (1. nap/-1 óra). Ezt az értékelést az alábbiakban ismertetjük. A disszociatív tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek használatával kapcsolatos korábbi kutatásokkal összhangban a klinikus által beadott disszociatív állapotok skáláját alkalmazzák annak érdekében, hogy rögzítsék a vizsgálati alany által mutatott vagy tapasztalt disszociatív jeleket vagy tüneteket.