Un essai du dextrométhorphane pour le traitement du trouble dépressif majeur

L'étude proposée est un essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo et à dose fixe pour évaluer les effets du dextrométhorphane oral sur des patients hospitalisés en psychiatrie hospitalisés avec un trouble dépressif majeur sur des inventaires de dépression évalués par l'auto-évaluateur et l'examinateur. Les principaux critères de jugement seront les changements dans les symptômes de dépression mesurés à l'aide de l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS). Les critères de jugement secondaires seront les indices de dépression/anxiété/humeur mesurés à l'aide d'inventaires évalués par le sujet et par l'examinateur, notamment le Beck Depression Inventory-II (BDI), le State-Trait Anxiety Inventory (STAI) et le Clinical Global Impressions Scale (CGI). Ces échelles supplémentaires seront utilisées pour capturer de manière plus complète tous les effets sur l'humeur et les processus de pensée qui peuvent être manqués ou sous-représentés avec l'utilisation de moins de mesures. L'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg a été choisie comme principal outil de mesure de la dépression dans cette étude, car elle a été conçue à l'origine pour être utilisée par des cliniciens formés pour évaluer la gravité de la dépression en milieu hospitalier, correspondant au contexte de l'environnement de recherche proposé. Afin de minimiser les biais, le personnel de recherche qui effectue les évaluations des sujets ayant lieu les jours 1 et 2 de l'étude, et lors de la visite de suivi sera aveuglé étant donné que les évaluations de ces jours impliquent l'achèvement d'échelles évaluées par l'examinateur (MADRS , CGI). Le Dr Brueckner (PI) ou le Dr Tolliver (co-PI) seront les cliniciens qui effectueront toutes les évaluations de dépistage, de phase initiale et de suivi au cours de l'étude. La mise en aveugle sera maintenue par l'Investigational Drug Service de l'Université médicale de Caroline du Sud (MUSC). Le dosage du dextrométhorphane sera administré en deux doses de 75 mg séparées de 4 heures. Parce qu'il n'y a pas de recherche préliminaire impliquant l'utilisation du dextrométhorphane dans la population d'étude prévue, le choix d'une dose totale combinée de 150 mg représente une extrapolation de meilleure estimation pour obtenir un effet pharmacologique adéquat, tout en maintenant la sécurité du sujet. Dans une étude où le dextrométhorphane a été utilisé pour étudier ses propriétés analgésiques chez des sujets atteints de fibromyalgie, une réduction statistiquement significative de la douleur a été obtenue à une dose de 90 mg, mais pas de 60 mg. La réduction de la douleur est probablement médiée par les effets du dextrométhorphane et de son principal métabolite, le dextrophane, sur les récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Une liaison adéquate à ce récepteur est spécifiquement recherchée dans cette étude, car l'antagonisme des récepteurs NMDA est également le mécanisme théorisé pour conférer son potentiel en tant qu'antidépresseur à action rapide (bien que la liaison au récepteur sigma puisse également être significativement importante). Par conséquent, on suppose qu'une dose d'au moins 90 mg est nécessaire pour obtenir une activité mesurable des récepteurs NMDA, et donc une réponse antidépressive.

Bien que seuls certains schémas thérapeutiques concomitants soient autorisés au cours de l'essai, comme indiqué en détail dans les critères d'inclusion/exclusion ci-dessous, il convient de noter que les sujets prenant certains antidépresseurs comme la sertraline, la venlafaxine, l'escitalopram et le bupropion (pour ne citer que quelques-uns) seront autorisés à participer à l'essai.

Comme cela a été discuté jusqu'à présent, et dans les sections suivantes de ce protocole, les études impliquant l'utilisation du dextrométhorphane à des fins neurologiques et psychiatriques ont largement utilisé le dextrométhorphane combiné à la quinidine, désormais disponible en tant que traitement approuvé par la FDA pour l'affect pseudobulbaire en tant que médicament appelé Nuedexta. Le composant Quinidine inhibe le métabolisme du dextrométhorphane, augmentant la durée de l'effet, les taux plasmatiques de dextrométhorphane et réduisant la formation du métabolite actif dextrophane. La décision a été prise d'utiliser le dextrométhorphane seul dans l'étude pour plusieurs raisons. La première raison était d'éviter d'introduire un risque cardiovasculaire excessif pour les participants à l'étude. La quinidine est un médicament antiarythmique qui peut prolonger l'intervalle QT (bien que cet effet soit généralement minime aux doses utilisées pour obtenir l'inhibition du métabolisme du dextrométhorphane). Étant donné que de nombreux médicaments psychiatriques peuvent prolonger l'intervalle QT, il a été estimé qu'il serait plus sûr de ne pas utiliser le composant Quinidine avec le dextrométhorphane. Deuxièmement, il a été jugé prudent de s'assurer que l'action pharmacologique du dextrométhorphane n'était pas indûment prolongée (par inhibition du métabolisme) pour se protéger contre le développement d'effets secondaires prolongés. De plus, c'est en fait le principal métabolite du dextrométhorphane, le dextrophane, qui possède les propriétés antagonistes des récepteurs NMDA les plus robustes. Étant donné que l'action sur ce récepteur est spécifiquement recherchée en raison de ses propriétés antidépressives présumées, le développement de ce métabolite est souhaité et serait tronqué par l'utilisation de quinidine ou d'autres inhibiteurs du métabolisme du dextrométhorphane (pour plus de détails sur le métabolisme du dextrométhorphane et des considérations connexes, voir le rubriques suivantes).

Lorsqu'un sujet a subi un dépistage décrit dans la documentation procédurale ici et est inscrit dans l'étude, il recevra du dextrométhorphane ou un placebo en deux doses. Dans cette étude, les enquêteurs utiliseront la poudre de monohydrate de bromhydrate de dextrométhorphane fournie par le MUSC Investigational Drug Service qui sera composée sous la forme d'une préparation à capsule unique avec une charge de dextrose. Le placebo sera également fourni par le MUSC Investigational Drug Service et consistera en du dextrose dans une préparation à capsule unique. Le dextrométhorphane ou le placebo seront administrés les deux fois avec 8 onces d'eau. La dose de 75 mg de dextrométhorphane ou du placebo sera administrée deux fois, la deuxième occurrence de dosage ayant lieu 4 heures après la première. Dans le cas où le sujet de l'étude devait subir un événement indésirable grave avec la dose initiale, ou se sentir à risque d'un résultat indésirable en fonction de sa réponse à la dose initiale, il ne sera pas éligible pour recevoir la deuxième dose, et sera retiré de l'étude. De plus, si le sujet de l'étude ne souhaite pas recevoir une deuxième dose après 4 heures, sa demande sera obligatoire. Dans le cas où cela se produit, le reste des évaluations se déroulera normalement, comme s'ils avaient reçu la deuxième dose. Il n'y aura aucune exigence concernant l'apport alimentaire ou son absence avant l'administration du médicament à l'étude à l'une ou l'autre des occasions de dosage. Étant donné que les effets d'une dose de 75 mg de dextrométhorphane peuvent être subjectivement détectables, la mise en aveugle du sujet peut être compromise en raison de la présence d'indices intéroceptifs. Pour détecter la présence de ce problème potentiel, les sujets participant à cette étude seront invités à quel groupe de traitement ils pensent avoir été affectés. Les mesures de la dépression, de l'anxiété et de l'humeur seront obtenues 1 heure avant l'administration du médicament à l'étude ou du placebo, à l'heure 2-4 après l'administration initiale, à l'heure 6-8 heures (2-4 heures après l'administration de la deuxième dose au 4 heure), et le lendemain, 24 à 36 heures après la dose initiale. Afin de s'assurer que les sujets participant à cette étude bénéficient d'un suivi très intensif, ils seront amenés à effectuer une visite de suivi qui aura lieu le jeudi ou le vendredi suivant la phase initiale de l'étude, en hospitalisation ou en ambulatoire. selon que le sujet de l'étude est sorti de l'hôpital ou non. Les mêmes évaluations standardisées de l'humeur seront également obtenues lors de cette visite de suivi. Au cours de toutes ces rencontres décrites, les événements indésirables seront enregistrés et, si nécessaire, des soins supplémentaires seront prodigués. Le calendrier, la conception et la disposition de cette étude ont été en partie extrapolés à partir d'une étude similaire utilisant une dose unique de kétamine intranasale pour traiter la dépression. Le moment des mesures a été ajusté (par rapport à l'étude référencée) pour tenir compte de la pharmacocinétique du dextrométhorphane, améliorer la faisabilité de l'étude dans le cadre d'hospitalisation proposé et permettre l'administration de 2 doses pour améliorer l'exposition au médicament. Par exemple, la première rencontre avec un sujet aura lieu 2 à 4 heures après l'administration (et 6 à 8 heures, soit 2 à 4 après la deuxième administration), car les taux plasmatiques maximaux de dextrométhorphane sont généralement atteints à ce moment. En plus des métriques d'humeur obtenues lors de ces rencontres, pendant le Jour 1/Heure -1, le Jour 1/Heure 2-4, le Jour 1/Heure 4, le Jour 1/Heure 6-8 et le Jour 2/Heure 24-36 le sujet subira une évaluation physique et neurologique pour surveiller toute preuve d'effet indésirable du médicament au-delà des événements indésirables provoqués par un échange verbal avec le sujet de l'étude, sur la base de l'évaluation initiale recueillie avant l'administration du médicament à l'étude (Jour 1/Heure -1). Cette évaluation est décrite ci-dessous. Conformément aux recherches antérieures impliquant l'utilisation de médicaments aux propriétés dissociatives, l'échelle des états dissociatifs administrée par le clinicien sera administrée dans le but de saisir tout signe ou symptôme dissociatif présenté ou ressenti par le sujet de l'étude.