Um teste de dextrometorfano para o tratamento do transtorno depressivo maior

O estudo proposto é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de dose fixa para avaliar os efeitos do Dextrometorfano oral em pacientes psiquiátricos hospitalizados com Transtorno Depressivo Maior em inventários de depressão autoavaliados e examinados. As medidas de desfecho primário serão a mudança nos sintomas de depressão medidos com a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) classificada pelo examinador. As medidas de resultados secundários serão índices de depressão/ansiedade/humor medidos com inventários avaliados pelo examinador, incluindo o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI), o Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI) e a Escala de Impressões Clínicas Globais (CGI). Essas escalas adicionais serão usadas para capturar de forma mais abrangente quaisquer efeitos no humor e nos processos de pensamento que possam ser perdidos ou sub-representados com o uso de menos métricas. A Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg foi escolhida como a principal ferramenta para medir a depressão neste estudo porque foi originalmente projetada para uso por médicos treinados na avaliação da gravidade da depressão em ambiente hospitalar, correspondendo ao contexto do ambiente de pesquisa proposto. A fim de minimizar o viés, o pessoal da pesquisa que concluir as avaliações dos sujeitos nos dias 1 e 2 do estudo e durante a visita de acompanhamento será cego, uma vez que as avaliações nesses dias envolvem a conclusão de escalas avaliadas pelo examinador (MADRS , CGI). O Dr. Brueckner (PI) ou o Dr. Tolliver (co-PI) serão os médicos que realizarão todas as avaliações de triagem, fase inicial e acompanhamento durante o curso do estudo. O cegamento será mantido pelo Serviço de Drogas em Investigação da Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC). A dosagem de Dextrometorfano será administrada em duas doses de 75 mg separadas por 4 horas. Como não há pesquisas preliminares envolvendo o uso de dextrometorfano na população de estudo pretendida, a escolha de uma dose combinada total de 150 mg representa a melhor extrapolação estimada para alcançar um efeito farmacológico adequado, mantendo a segurança do sujeito. Em um estudo em que o dextrometorfano foi usado para investigar suas propriedades analgésicas em indivíduos com fibromialgia, uma redução estatisticamente significativa da dor foi alcançada com uma dose de 90 mg, mas não com 60 mg. A redução da dor é provavelmente mediada pelos efeitos do dextrometorfano e seu metabólito primário, o dextrofano, nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A ligação adequada neste receptor é especificamente procurada neste estudo, pois o antagonismo do receptor NMDA também é o mecanismo teorizado para transmitir seu potencial como um antidepressivo de ação rápida (embora a ligação ao receptor sigma também possa ser significativamente importante). Portanto, supõe-se que seja necessária uma dose de pelo menos 90 mg para atingir uma atividade mensurável do receptor NMDA e, portanto, uma resposta antidepressiva.

Embora apenas certos regimes de medicação concomitante sejam permitidos durante o estudo, conforme descrito em detalhes nos critérios de inclusão/exclusão abaixo, deve-se observar que os indivíduos que tomam certos medicamentos antidepressivos como Sertralina, Venlafaxina, Escitalopram e Bupropiona (para citar apenas alguns) poderão participar do julgamento.

Como foi discutido até agora, e nas seções a seguir deste protocolo, os estudos envolvendo o uso de dextrometorfano para fins neurológicos e psiquiátricos têm usado amplamente o dextrometorfano combinado com quinidina, agora disponível como um tratamento aprovado pela FDA para o efeito pseudobulbar como um medicamento chamado Nuedexta. O componente quinidina inibe o metabolismo do dextrometorfano, aumentando a duração do efeito, os níveis plasmáticos de dextrometorfano e reduzindo a formação do metabólito ativo dextrofano. A decisão foi tomada para usar dextrometorfano sozinho no estudo por várias razões. A primeira razão foi evitar a introdução de risco cardiovascular indevido aos participantes do estudo. A quinidina é um fármaco antiarrítmico que pode prolongar o intervalo QT (embora esse efeito seja geralmente mínimo em doses usadas para obter a inibição do metabolismo do dextrometorfano). Dado que muitos medicamentos psiquiátricos podem prolongar o intervalo QT, considerou-se que seria mais seguro não usar o componente quinidina junto com o dextrometorfano. Em segundo lugar, considerou-se prudente garantir que a ação farmacológica do dextrometorfano não fosse indevidamente estendida (através da inibição do metabolismo) para proteger contra o desenvolvimento de efeitos colaterais prolongados. Além disso, é na verdade o principal metabólito do dextrometorfano, o dextrofano, que possui as propriedades antagonistas do receptor NMDA mais robustas. Como a ação neste receptor é especificamente procurada devido às suas supostas propriedades antidepressivas, o desenvolvimento deste metabólito é desejado e seria truncado pelo uso de quinidina ou outros inibidores do metabolismo do dextrometorfano (para detalhes adicionais sobre o metabolismo do dextrometorfano e considerações relacionadas, consulte o seções subseqüentes).

Quando um indivíduo foi submetido à triagem descrita na documentação do procedimento aqui e está inscrito no estudo, ele receberá Dextrometorfano ou placebo em duas doses. Neste estudo, os investigadores usarão o pó de monohidrato de bromidrato de dextrometorfano fornecido pelo MUSC Investigational Drug Service, que será composto como uma preparação de cápsula única com carga de dextrose. O placebo também será fornecido pelo MUSC Investigational Drug Service e consiste em dextrose em uma preparação de cápsula única. Dextrometorfano ou placebo serão administrados ambas as vezes com 8 onças de água. A dose de 75mg de Dextrometorfano ou placebo será administrada duas vezes, ocorrendo a segunda dosagem 4 horas após a primeira. Caso o sujeito do estudo sofra um evento adverso grave com a dose inicial, ou seja considerado em risco de um resultado adverso com base em sua resposta à dose inicial, ele não será elegível para receber a segunda dose, e será removido do estudo. Além disso, se o sujeito do estudo não quiser receber uma segunda dose na marca de 4 horas, seu pedido será atendido. Caso isso ocorra, as demais avaliações ocorrerão normalmente, como se tivessem recebido a segunda dose. Não haverá requisitos em relação à ingestão de alimentos ou falta dela antes da administração do medicamento do estudo em qualquer ocasião de dosagem. Como os efeitos de uma dose de 75 mg de dextrometorfano podem ser detectados subjetivamente, o cegamento do paciente pode ser comprometido devido à presença de pistas interoceptivas. Para detectar a presença desse problema potencial, os participantes deste estudo serão questionados a qual grupo de tratamento eles acreditam ter sido designados. As métricas de depressão, ansiedade e humor serão obtidas 1 hora antes da dosagem do medicamento do estudo ou placebo, na hora 2-4 após a dosagem inicial, na hora 6-8 horas (2-4 horas após a segunda dose ser administrada no 4 marca de hora), e no dia seguinte, 24-36 horas após a dose inicial. A fim de garantir que os participantes deste estudo tenham um acompanhamento muito intensivo, eles serão solicitados a participar de uma consulta de acompanhamento que ocorrerá na quinta ou sexta-feira seguinte à fase inicial do estudo, em regime de internação ou ambulatório. dependendo se o sujeito do estudo recebe alta do hospital ou não. As mesmas avaliações de humor padronizadas também serão obtidas durante esta visita de acompanhamento. Durante todos esses encontros descritos, os eventos adversos serão registrados e, se necessário, cuidados adicionais serão prestados. O momento, o design e o layout deste estudo foram em parte extrapolados de um estudo semelhante usando cetamina intranasal em dose única para tratar a depressão. O tempo das medições foi ajustado (em comparação com o estudo referenciado) para acomodar a farmacocinética do Dextrometorfano, aumentar a viabilidade do estudo no ambiente de internação proposto e permitir que 2 doses sejam administradas para aumentar a exposição ao medicamento. Por exemplo, o primeiro encontro com um indivíduo ocorrerá 2-4 horas após a dosagem (e 6-8 horas, que é 2-4 após a segunda dosagem), pois os níveis plasmáticos máximos de dextrometorfano são geralmente alcançados neste momento. Além das métricas de humor obtidas durante esses encontros, durante o Dia 1/Hora -1, Dia 1/Hora 2-4, Dia 1/Hora 4, Dia 1/Hora 6-8 e Dia 2/Hora 24-36, o sujeito passará por uma avaliação física e neurológica para monitorar qualquer evidência de efeito adverso da medicação acima e além dos eventos adversos provocados por uma troca verbal com o sujeito do estudo, com base na avaliação inicial coletada antes da administração do medicamento do estudo (Dia 1/Hora -1). Essa avaliação é descrita a seguir. Em consonância com pesquisas anteriores envolvendo o uso de medicamentos com propriedades dissociativas, a Escala de Estados Dissociativos Administrados pelo Clínico será administrada em um esforço para capturar quaisquer sinais ou sintomas dissociativos exibidos ou experimentados pelo sujeito do estudo.