Dekstrometorfaanin kokeilu vakavan masennushäiriön hoitoon

Ehdotettu tutkimus on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, kiinteän annoksen satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa arvioidaan suun kautta otettavan dekstrometorfaanin vaikutuksia psykiatrisiin laitospotilaisiin, jotka ovat sairaalahoidossa vakavan masennushäiriön takia, itse ja tutkijan arvioimiin masennukseen. Ensisijainen tulosmitta on masennuksen oireiden muutos, joka mitataan tutkijan arvioimalla Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) -asteikolla. Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat masennus-/ahdistus-/mielialaindeksit, jotka mitataan koehenkilön ja tutkijan arvioimilla kartoilla, mukaan lukien Beck Depression Inventory-II (BDI), State-Trait Anxiety Inventory (STAI) ja Clinical Global Impressions Scale (CGI). Näitä lisäasteikkoja käytetään kattavammin kuvaamaan mielialaan ja ajatteluprosesseihin kohdistuvia vaikutuksia, jotka saattavat jäädä huomaamatta tai olla aliedustettuina käyttämällä vähemmän mittareita. Montgomery-Åsbergin masennuksen arviointiasteikko valittiin ensisijaiseksi työkaluksi masennuksen mittaamiseen tässä tutkimuksessa, koska se suunniteltiin alun perin koulutettujen kliinikkojen käytettäväksi arvioimaan masennuksen vakavuutta laitoshoidossa ehdotetun tutkimusympäristön kontekstin mukaisesti. Vinoutumisen minimoimiseksi tutkimushenkilöstö, joka suorittaa tutkimuksen 1. ja 2. päivänä sekä seurantakäynnin aikana suoritettavat aihearvioinnit, sokennetaan, koska arvioinnit näinä päivinä sisältävät tutkijan arvioimien asteikkojen (MADRS) täyttämisen. , CGI). Tri Brueckner (PI) tai Dr. Tolliver (apu-PI) ovat kliinikot, jotka suorittavat kaikki seulonnat, alkuvaiheen ja seuranta-arvioinnit tutkimuksen aikana. Sokeuttamisesta vastaa Etelä-Carolinan lääketieteellisen yliopiston tutkimuslääkepalvelu (MUSC). Dekstrometorfaanin annostus toimitetaan kahtena 75 mg:n annoksena, joiden välillä on 4 tuntia. Koska dekstrometorfaanin käyttöä suunnitellussa tutkimuspopulaatiossa ei ole tehty alustavaa tutkimusta, 150 mg:n yhdistetyn kokonaisannoksen valinta edustaa parasta arviota riittävän farmakologisen vaikutuksen saavuttamiseksi, samalla kun säilytetään koehenkilön turvallisuus. Tutkimuksessa, jossa dekstrometorfaania käytettiin sen analgeettisten ominaisuuksien tutkimiseen fibromyalgiapotilailla, tilastollisesti merkitsevä kivun väheneminen saavutettiin 90 mg:n annoksella, mutta ei 60 mg:n annoksella. Kivun väheneminen johtuu todennäköisesti dekstrometorfaanin ja sen ensisijaisen metaboliitin dekstrofaanin vaikutuksista N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoreihin. Riittävä sitoutuminen tähän reseptoriin on erityisesti tavoiteltu tässä tutkimuksessa, koska NMDA-reseptoriantagonismi on myös mekanismi, jonka teoriassa on esitetty sen potentiaalia nopeasti vaikuttavana masennuslääkkeenä (vaikka sigma-reseptorin sitoutuminen voi olla myös merkittävästi tärkeää). Siksi oletetaan, että vähintään 90 mg:n annos tarvitaan mitattavan NMDA-reseptoriaktiivisuuden ja siten masennuslääkevasteen saavuttamiseksi.

Vaikka vain tietyt samanaikaiset lääkitysohjelmat ovat sallittuja kokeen aikana, kuten alla olevissa sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä on kuvattu yksityiskohtaisesti, on huomattava, että koehenkilöt, jotka käyttävät tiettyjä masennuslääkkeitä, kuten sertraliinia, venlafaksiinia, escitalopraamia ja bupropionia (vain mainitakseni muutamat) saavat osallistua oikeudenkäyntiin.

Kuten tähän mennessä ja tämän protokollan seuraavissa osissa on keskusteltu, dekstrometorfaanin käyttöä neurologisiin ja psykiatrisiin tarkoituksiin koskevissa tutkimuksissa on käytetty suurelta osin dekstrometorfaania yhdistettynä kinidiiniin, joka on nyt saatavilla FDA:n hyväksymänä pseudobulbar-vaikutuksen hoitona ns. Nuedexta. Kinidiinikomponentti estää dekstrometorfaanin metaboliaa, lisää vaikutuksen kestoa, dekstrometorfaanin plasmapitoisuutta ja vähentää aktiivisen metaboliitin dekstrofaanin muodostumista. Päätös käyttää dekstrometorfaania yksinään tutkimuksessa tehtiin useista syistä. Ensimmäinen syy oli välttää kohtuutonta sydän- ja verisuoniriskiä tutkimuksen osallistujille. Kinidiini on rytmihäiriölääke, joka voi pidentää QT-aikaa (vaikka tämä vaikutus on yleensä minimaalinen dekstrometorfaanin aineenvaihdunnan estoon käytettävillä annoksilla). Koska monet psykiatriset lääkkeet voivat pidentää QT-aikaa, katsottiin, että olisi turvallisempaa olla käyttämättä kinidiinikomponenttia dekstrometorfaanin kanssa. Toiseksi katsottiin järkeväksi varmistaa, että dekstrometorfaanin farmakologista vaikutusta ei pidennetty kohtuuttomasti (metabolian estämisen kautta), jotta se suojaa pitkittyneiden sivuvaikutusten kehittymiseltä. Lisäksi se on itse asiassa dekstrometorfaanin ensisijainen metaboliitti, dekstrofaani, jolla on vahvimmat NMDA-reseptorin antagonistiominaisuudet. Koska vaikutusta tähän reseptoriin pyritään erityisesti sen oletettujen masennuslääkkeiden ominaisuuksien vuoksi, tämän metaboliitin kehittyminen on toivottavaa, ja se katkaisisi kinidiinin tai muiden dekstrometorfaanin aineenvaihdunnan estäjien käytön (lisätietoja dekstrometorfaanin aineenvaihdunnasta ja siihen liittyvistä näkökohdista on myöhemmät osat).

Kun koehenkilölle on tehty tässä menettelyä koskevissa asiakirjoissa hahmoteltu seulonta ja hänet on otettu mukaan tutkimukseen, hänelle annetaan dekstrometorfaania tai lumelääkettä kahtena annoksena. Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttävät MUSC Investigational Drug Servicen toimittamaa dekstrometorfaanihydrobromidimonohydraattijauhetta, joka sekoitetaan yksikapseliseksi valmisteeksi dekstroositäyteaineella. MUSC Investigational Drug Service tarjoaa myös lumelääkettä, ja se koostuu dekstroosista yhden kapselin valmisteessa. Dekstrometorfaania tai lumelääkettä annetaan molemmilla kerroilla 8 unssin vettä kanssa. Dekstrometorfaanin 75 mg:n annos tai lumelääke annetaan kahdesti, ja toinen annostus tapahtuu 4 tunnin kuluttua ensimmäisestä. Jos tutkimushenkilö kokee vakavan haittatapahtuman aloitusannoksella tai hänen katsotaan olevan vaarassa saada haitallinen tulos sen vasteen perusteella, että hän reagoi alkuannokseen, hän ei ole oikeutettu saamaan toista annosta, ja poistetaan tutkimuksesta. Lisäksi jos tutkittava ei halua saada toista annosta 4 tunnin kohdalla, hänen pyyntönsä on pakollinen. Jos näin tapahtuu, loput arvioinnit tapahtuvat normaalisti, ikään kuin he olisivat saaneet toisen annoksen. Ruoan saannista tai sen puutteesta ei ole vaatimuksia ennen tutkimuslääkkeen antamista kummallakaan annostelukerralla. Koska dekstrometorfaanin 75 mg:n annoksen vaikutukset voivat olla subjektiivisesti havaittavissa, potilaan sokeutuminen voi vaarantua interoseptiivisten vihjeiden vuoksi. Tämän mahdollisen ongelman havaitsemiseksi tähän tutkimukseen osallistuvilta koehenkilöiltä kysytään, mihin hoitoryhmään he uskovat olevansa määrätty. Masennus-, ahdistuneisuus- ja mielialamittarit saadaan 1 tunti ennen tutkimuslääkkeen tai lumelääkkeen annostelua, 2-4 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen, 6-8 tunnin kuluttua (2-4 tuntia toisen annoksen antamisen jälkeen tunnin merkki) ja seuraavana päivänä, 24-36 tuntia aloitusannoksen jälkeen. Sen varmistamiseksi, että tähän tutkimukseen osallistuvilla koehenkilöillä on erittäin intensiivinen seuranta, heidän on osallistuttava seurantakäynnille, joka tapahtuu tutkimuksen alkuvaihetta seuraavana torstaina tai perjantaina laitos- tai avohoidossa. riippuen siitä, onko tutkittava kotiutunut sairaalasta vai ei. Samat standardoidut mielialaarviot saadaan myös tämän seurantakäynnin aikana. Kaikkien näiden kuvattujen kohtaamisten aikana haittatapahtumat kirjataan ja tarvittaessa annetaan lisähoitoa. Tämän tutkimuksen ajoitus, suunnittelu ja asettelu ekstrapoloitiin osittain samankaltaisesta tutkimuksesta, jossa käytettiin kerta-annoksena intranasaalista ketamiinia masennuksen hoitoon. Mittausten ajoitusta säädettiin (verrattuna viitattuun tutkimukseen) dekstrometorfaanin farmakokinetiikkaa mukauttamaan, parantamaan tutkimuksen toteutettavuutta ehdotetussa sairaalahoidossa ja mahdollistamaan kahden annoksen antaminen lääkealtistuksen tehostamiseksi. Esimerkiksi ensimmäinen kohtaaminen kohteen kanssa tapahtuu 2-4 tuntia annostuksen jälkeen (ja 6-8 tuntia, mikä on 2-4 toisen annostelun jälkeen), koska dekstrometorfaanin huipputasot plasmassa saavutetaan yleensä tällä hetkellä. Näissä kohtaamisissa saatujen mielialamittareiden lisäksi, päivä 1/tunti -1, päivä 1 / tunti 2-4, päivä 1/tunti 4, päivä 1 / tunti 6-8 ja päivä 2 / tunti 24-36 käy läpi fyysisen ja neurologisen arvioinnin, jolla seurataan mahdollisia todisteita ei-toivotuista lääkitysvaikutuksista tutkimushenkilön kanssa käytävästä suullisesta keskustelusta aiheutuneiden haittatapahtumien lisäksi, perustuen alustavaan arviointiin, joka on kerätty ennen tutkimuslääkkeen antamista (päivä 1/tunti -1). Tämä arviointi on kuvattu alla. Aiemman tutkimuksen mukaisesti, jossa on käytetty dissosiatiivisia ominaisuuksia omaavia lääkkeitä, kliinikon antamaa dissosiatiivisten tilojen asteikkoa (Clinician-Administred Dissosiatiivisten tilojen asteikko) käytetään, jotta voidaan ottaa huomioon kaikki tutkittavan henkilön osoittamat tai kokemat dissosiatiiviset merkit tai oireet.