En utprøving av dekstrometorfan for behandling av alvorlig depressiv lidelse

Den foreslåtte studien er en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med faste doser for å evaluere effekten av oral dekstrometorfan på psykiatriske innlagte pasienter på sykehus med alvorlig depressiv lidelse på selv- og undersøkervurderte inventarer av depresjon. De primære utfallsmålene vil være endring i depresjonssymptomer målt med den undersøkervurderte Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Sekundære utfallsmål vil være depresjon/angst/stemningsindekser målt med forsøks- og undersøker-vurderte inventar inkludert Beck Depression Inventory-II (BDI), State-Trait Anxiety Inventory (STAI) og Clinical Global Impressions Scale (CGI). Disse tilleggsskalaene vil bli brukt til mer omfattende å fange opp eventuelle effekter på humør og tankeprosesser som kan gå glipp av eller underrepresentert ved bruk av færre beregninger. Montgomery-Åsbergs depresjonsvurderingsskala ble valgt som det primære verktøyet for måling av depresjon i denne studien fordi den opprinnelig ble designet for bruk av trente klinikere for å vurdere alvorlighetsgraden av depresjon i døgninstitusjoner, i samsvar med konteksten til det foreslåtte forskningsmiljøet. For å minimere skjevhet vil forskningspersonellet som gjennomfører fagvurderinger som finner sted på dag 1 og 2 av studien, og under oppfølgingsbesøket, bli blindet gitt at vurderinger på disse dagene innebærer fullføring av sensor-vurderte skalaer (MADRS). , CGI). Dr. Brueckner (PI) eller Dr. Tolliver (co-PI) vil være klinikere som utfører all screening, innledende fase og oppfølgingsvurderinger i løpet av studien. Blinding vil bli vedlikeholdt av Investigational Drug Service ved Medical University of South Carolina (MUSC). Dosering av dekstrometorfan leveres som to doser på 75 mg med 4 timers mellomrom. Fordi det ikke er noen foreløpig forskning som involverer bruk av dekstrometorfan i den tiltenkte studiepopulasjonen, representerer valget av en total kombinert dose på 150 mg en beste estimert ekstrapolering for å oppnå en tilstrekkelig farmakologisk effekt, samtidig som pasientsikkerheten opprettholdes. I en studie der dekstrometorfan ble brukt til å undersøke dets smertestillende egenskaper hos personer med fibromyalgi, ble statistisk signifikant smertereduksjon oppnådd ved en dose på 90 mg, men ikke 60 mg. Smertereduksjon er sannsynligvis mediert av effekter av dekstrometorfan og dens primære metabolitt dekstrofan på N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer. Tilstrekkelig binding ved denne reseptoren er spesifikt ettertraktet i denne studien, ettersom NMDA-reseptorantagonisme også er mekanismen som er teoretisert for å gi dets potensial som et hurtigvirkende antidepressivt middel (selv om sigma-reseptorbinding også kan være betydelig viktig). Derfor antas det at en dose på minst 90 mg er nødvendig for å oppnå målbar NMDA-reseptoraktivitet, og derfor en antidepressiv respons.

Selv om bare visse samtidige medisineringsregimer vil bli tillatt i løpet av studien som beskrevet i detalj i inklusjons-/eksklusjonskriteriene nedenfor, bør det bemerkes at personer på visse antidepressive medisiner som Sertralin, Venlafaxine, Escitalopram og Bupropion (for bare å nevne noen få) vil få delta i forsøket.

Som har blitt diskutert så langt, og i de følgende delene av denne protokollen, har studier som involverer bruk av dekstrometorfan til nevrologiske og psykiatriske formål i stor grad brukt dekstrometorfan kombinert med kinidin, nå tilgjengelig som en FDA-godkjent behandling for Pseudobulbar affekt som en medisin kalt Nuedexta. Kinidinkomponenten hemmer metabolismen av dekstrometorfan, øker virkningsvarigheten, plasmanivåer av dekstrometorfan og reduserer dannelsen av aktiv metabolitt dekstrofan. Beslutningen ble tatt for å bruke dekstrometorfan alene i studien av flere grunner. Den første grunnen var å unngå å introdusere unødig kardiovaskulær risiko for deltakerne i studien. Kinidin er et antiarytmisk legemiddel som kan forlenge QT-intervallet (selv om denne effekten vanligvis er minimal i doser som brukes for å oppnå hemming av dekstrometorfan-metabolismen). Gitt at mange psykiatriske medisiner kan forlenge QT-intervallet, ble det følt at det ville være tryggere å ikke bruke kinidinkomponent sammen med dekstrometorfan. For det andre ble det følt fornuftig å sikre at farmakologisk virkning av dekstrometorfan ikke ble unødig utvidet (gjennom metabolismehemming) for å beskytte mot utviklingen av langvarige bivirkninger. I tillegg er det faktisk den primære metabolitten til Dextromethorphan, Dextrophan, som har de mest robuste NMDA-reseptorantagonistegenskapene. Fordi virkning på denne reseptoren søkes spesifikt på grunn av dens antatte antidepressive egenskaper, er utvikling av denne metabolitten ønsket, og vil bli avkortet ved bruk av kinidin eller andre hemmere av dekstrometorfanmetabolisme (for ytterligere detaljer om dekstrometorfanmetabolisme og relaterte hensyn, se påfølgende avsnitt).

Når en forsøksperson har gjennomgått screening beskrevet i prosedyredokumentasjonen her og er registrert i studien, vil de få dekstrometorfan eller placebo som to doser. I denne studien vil etterforskerne bruke Dextromethorphan Hydrobromide Monohydrate-pulver levert av MUSC Investigational Drug Service som vil bli sammensatt som et enkeltkapselpreparat med dekstrosefyllstoff. Placeboen vil også bli levert av MUSC Investigational Drug Service og bestå av dekstrose i et enkeltkapselpreparat. Dekstrometorfan eller placebo vil bli administrert begge ganger med 8 gram vann. 75 mg-dosen av dekstrometorfan eller placebo vil bli administrert to ganger, med den andre doseringen 4 timer etter den første. I det tilfellet at forsøkspersonen skulle oppleve en alvorlig bivirkning med startdosen, eller oppleves å ha risiko for et uønsket utfall basert på deres respons på startdosen, vil de ikke være kvalifisert til å motta den andre dosen, og vil bli fjernet fra studien. I tillegg, hvis forsøkspersonen ikke ønsker å motta en ny dose etter 4 timers merket, vil forespørselen deres bli forpliktet. I tilfelle dette skjer, vil resten av vurderingene skje som normalt, som om de fikk den andre dosen. Det vil ikke være krav til matinntak eller mangel på dette før administrasjon av studiemedikamenter ved noen av dosene. Fordi effekten av en 75 mg dose dekstrometorfan kan være subjektivt detekterbar, kan blinding av forsøkspersonen bli kompromittert på grunn av tilstedeværelsen av interoceptive signaler. For å oppdage tilstedeværelsen av dette potensielle problemet, vil forsøkspersoner som deltar i denne studien bli spurt til hvilken behandlingsgruppe de mener de har blitt tildelt. Depresjon, angst og stemningsmålinger vil bli innhentet 1 time før dosering av studiemedikamentet eller placebo, ved time 2-4 etter den første doseringen, ved time 6-8 timer (2-4 timer etter den andre dosen er administrert ved 4. time), og neste dag, 24-36 timer etter den første dosen. For å sikre at forsøkspersoner som deltar i denne studien har svært intensiv oppfølging, vil de bli pålagt å delta i et oppfølgingsbesøk som vil finne sted torsdagen eller fredagen etter den første fasen av studien, på en stasjonær eller poliklinisk pasient. grunnlag avhengig av om studieobjektet skrives ut fra sykehuset eller ikke. De samme standardiserte stemningsvurderingene vil også bli innhentet under dette oppfølgingsbesøket. Under alle disse beskrevne møtene vil uønskede hendelser bli registrert, og om nødvendig vil ytterligere omsorg bli gitt. Tidspunktet, utformingen og utformingen av denne studien ble delvis ekstrapolert fra en lignende studie med enkeltdose intranasal ketamin for å behandle depresjon. Tidspunktet for målingene ble justert (sammenlignet med den refererte studien) for å imøtekomme farmakokinetikken til Dextromethorphan, forbedre studiegjennomførbarheten i den foreslåtte stasjonære settingen, og tillate 2 doser å bli administrert for å øke medikamenteksponeringen. For eksempel vil det første møtet med et individ finne sted 2-4 timer etter dosering (og 6-8 timer, som er 2-4 etter andre dosering), da maksimale plasmanivåer av dekstrometorfan vanligvis oppnås på dette tidspunktet. I tillegg til stemningsmålinger oppnådd under disse møtene, under dag 1/time -1, dag 1 / time 2-4, dag 1 / time 4, dag 1 / time 6-8 og dag 2 / time 24-36 emnet vil gjennomgå en fysisk og nevrologisk vurdering for å overvåke for eventuelle bevis på uheldig medisineffekt utover uønskede hendelser utløst fra en verbal utveksling med studieobjektet, basert på innledende vurdering samlet før studiemedikamentadministrering (dag 1/time -1). Denne vurderingen er beskrevet nedenfor. I tråd med tidligere forskning som involverer bruk av medisiner med dissosiative egenskaper, vil Clinician-Administered Dissociative States Scale bli administrert i et forsøk på å fange opp eventuelle dissosiative tegn eller symptomer som vises eller oppleves av studieobjektet.