肝硬変における糞便微生物叢移植の試行 (PROFIT)

人間は多様な範囲の微生物によってコロニー形成されており、最も豊富に生息しているのは解剖学的に口腔粘膜で始まる消化管であり、結腸内腔が最も密集しています。 腸内微生物叢は主に細菌で構成されていますが、菌類、ウイルス、古細菌、原生動物も常駐して活動していることを覚えておく価値があります。 複合体として、これらの微生物の数は人間の細胞の 10 倍を上回っています。 人間は腸内に最大 2 キログラムの微生物を運ぶことができ、これらの数十兆個の微生物は「最後の人間の臓器」と呼ばれています。 これらの微生物は 300 万を超える遺伝子、つまり私たち自身のゲノムに含まれる数の 150 倍という印象的な数で構成されていますが、腸内微生物叢全体の 3 分の 2 は各個人に固有のものです。 さらに、腸内微生物叢は 1,000 種を超える細菌で構成されています。 Bacteroidetes と Firmicutes が優勢な門であり、約 170 種が任意の個体で優勢です。 腸内微生物叢が果たす多様で複雑な役割には、自然免疫系および適応免疫系の発達と調節が含まれます。病原体および腫瘍形成に対する防御を伴う腸粘膜内の局所的および全身的の両方。 食事とホメオスタシスの機能は、ビタミンの生合成、グルコース、胆汁酸塩、キシログルカンの代謝、および主にバクテロイデス門のバクテリアによる消化されない食物デンプンからの短鎖脂肪酸 (SCFA) の遊離に関連しています。 SCFA は免疫シグナル伝達と抗炎症特性を持ち、腸​​の完全性とバリア機能を維持するのに役立つ腸粘膜細胞の重要なエネルギー源です。 したがって、腸内微生物叢の変化は、多数の重要な恒常性機能に影響を与え、その多くはヒト宿主が独立して実行することはできません.

ゲノム配列決定と生物分析の技術的進歩は、肝臓疾患に関連する腸内微生物叢の理解に革命を起こし始めています。 宿主と私たちの微生物叢の間の共生的で相乗的な相互作用に寄与する複雑なメカニズムのいくつかの解明、および正常な生理学とこれらのプロセスが妨げられて病理を誘発するときの下流の機械的効果の解明により、さらなる洞察が得られています。 肝硬変の患者は、小腸のバクテリアの過剰増殖と、より浸透性の高い腸上皮バリアを横切るバクテリアとその生成物（リポ多糖類やバクテリアのDNAなど）の転流を伴う腸内細菌叢症を有することが十分に確立されています。 これは、toll様受容体シグナル伝達を介して自然免疫機能障害を誘発する全身性炎症およびエンドトキシン血症で最高潮に達し、感染の素因となり、出血、敗血症、肝性脳症 (HE) などの非代償性合併症の発症を引き起こします。 実際、リファキシミンなどの非吸収性抗生物質による腸の汚染除去が HE の有効な治療法であることが広く認識されています。 これは、神経認知機能障害の進行における窒素化合物の腸内吸収を含む、腸内細菌叢とその後の代謝性後遺症に関係しています。

腸内細菌叢異常は、進行した肝疾患への進行とも関連しています。 定量的メタゲノミクスを利用して、75,245 の微生物遺伝子が肝硬変患者と健常者との間で存在量が異なることが最近示されており、これらの分類学的に割り当てられた細菌種の 50% 以上が口腔由来であり、口から腸への侵入を示唆している。肝硬変。 土着細菌の減少に代表される唾液分泌異常症も存在し、関連する全身性および唾液特異的な炎症性環境を伴う、肝硬変の糞便微生物叢に見られる変化をある程度反映しています。

唾液分泌異常症は、90日間の追跡調査中に入院した患者でより顕著であることに注意してください。

これは、肝硬変の唾液がエンドトキシン合成タンパク質、核酸およびビタミン代謝に関連する遺伝子が豊富であることを考慮すると、特に原因となる役割を意味します。後者は、腸のバリアの完全性と酸化ストレスを調節するとされています。 非吸収性抗生物質リファキシミンで肝硬変患者の腸内微生物叢を調節すると、肝硬変患者の認知能力が向上し、エンドトキシン血症が減少します。

さらに、研究者らは最近、170 人の患者を対象とした多施設レトロスペクティブ研究を実施しました。この研究では、90 日間のリファキシミン療法により、(i) 3 か月の治療後の再入院率が大幅に低下し、NHS のリソース負担に大きな影響を与え、(ii) 減少しました。全体的な肝疾患の重症度 [Child Pugh and Model for End Stage Liver Disease スコアによって測定され、腸内微生物叢の調節が慢性肝不全の自然史を大幅に変更する可能性を高めています。

これらのデータは、研究者の見解では、肝硬変患者の腸内微生物叢を変更することで臨床転帰が改善されるという「原理の証明」を構成しています。 リファキシミンは、肝硬変における明白な肝性脳症の再発の予防のためにNICEによって承認されましたが、長期の抗生物質処方が細菌数の単純な減少ではなく細菌の機能と毒性の変化をもたらすかどうか、およびこれが可能性があるかどうかに関して、かなりの懸念が残っています.すでに機能している免疫不全集団において、抗生物質に対する細菌耐性を促進します。 したがって、健康なドナーからの糞便を利用して腸内微生物叢を間接的に調節するのではなく、直接的に、より安全で耐久性のある治療法になるかどうかという問題が提起されます. 糞便微生物叢移植 (FMT) は、腸内細菌叢を安定的に改変するための十分に確立された治療法であり、クロストリウム ディフィシル感染症 [NICE 承認済み] や炎症性腸疾患などの腸内細菌叢異常に起因するいくつかの疾患状態で安全かつ有効であることが示されています。

研究者らは、進行した肝硬変の患者では、FMT が黄疸、腹腔内の体液の蓄積、出血、脳​​症、感染症の発症、臓器機能障害などの慢性肝不全への進行を軽減する可能性があると仮定しています。 肝硬変の設定でFMTが実行可能かどうかは、まだ調査されていません。 健康なドナーから進行性肝硬変患者への FMT が実行可能かつ安全であるかどうかを判断するための試験が提案されています。