Essai de transplantation de microbiote fécal dans la cirrhose (PROFIT)

Les humains sont colonisés par une gamme variée de microbes, le plus abondamment habité étant le tractus gastro-intestinal qui commence anatomiquement au niveau de la muqueuse buccale, la lumière colique étant la plus densément peuplée. Le microbiote intestinal est principalement constitué de bactéries, mais il convient de rappeler que les champignons, les virus, les archées et les protozoaires sont également résidents et actifs. En tant que composite, ces micro-organismes sont plus nombreux que les cellules humaines par un facteur de dix. Les humains peuvent transporter jusqu'à deux kilogrammes de microbes dans notre intestin, et ces dizaines de billions de micro-organismes ont été qualifiés de « dernier organe humain ». Alors que ces microbes sont constitués de plus de trois millions de gènes, soit un nombre impressionnant de 150 fois le nombre contenu dans notre propre génome, les deux tiers de l'ensemble du microbiome intestinal sont uniques à chaque individu. De plus, bien que le microbiome intestinal se compose de plus de 1 000 espèces de bactéries ; environ 170 espèces prédominent chez un individu donné, les Bacteroidetes et les Firmicutes étant les phylums dominants. Le rôle diversifié et complexe joué par le microbiome intestinal comprend le développement et la modulation des systèmes immunitaires innés et adaptatifs ; à la fois localement dans la muqueuse intestinale avec défense contre les agents pathogènes et la tumorigenèse, et systémique. Les fonctions diététiques et homéostatiques concernent la biosynthèse des vitamines, le métabolisme du glucose, des sels biliaires et des xyloglucanes, et la libération d'acides gras à chaîne courte (AGCC) à partir d'amidons alimentaires autrement indigestes, principalement par des bactéries du phylum Bacteroidetes. Les SCFA ont des propriétés de signalisation immunitaire et anti-inflammatoires et sont une source d'énergie vitale pour les cellules de la muqueuse intestinale, aidant à maintenir l'intégrité intestinale et la fonction de barrière. Une modification du microbiome intestinal a donc un impact sur une multitude de fonctions homéostatiques vitales, dont beaucoup ne peuvent pas être exécutées de manière indépendante par l'hôte humain.

Les avancées technologiques dans le séquençage génomique et la bioanalyse commencent à révolutionner notre compréhension du microbiome intestinal en relation avec les maladies hépatologiques. De nouvelles connaissances sont maintenant acquises avec le démêlage de certains des mécanismes complexes qui contribuent aux interactions commensales et synergiques entre l'hôte et notre microbiome, et les effets mécanistes en aval dans la physiologie normale et lorsque ces processus sont perturbés induisant une pathologie. Il est bien établi que les patients atteints de cirrhose souffrent de dysbiose entérique avec prolifération bactérienne de l'intestin grêle et translocation de bactéries et de leurs produits (tels que les lipopolysaccharides et l'ADN bactérien) à travers une barrière épithéliale intestinale plus perméable, exacerbée par une hypertension portale sous-jacente et un dysfonctionnement endothélial. Cela aboutit à une inflammation systémique et à une endotoxémie qui induit un dysfonctionnement immunitaire inné via la signalisation des récepteurs de type péage, prédisposant à l'infection et au développement de complications décompensantes telles que l'hémorragie, la septicémie et l'encéphalopathie hépatique (HE). En effet, il est largement reconnu que la décontamination intestinale avec des antibiotiques non absorbables tels que la rifaximine est un traitement efficace de l'EH. Cela implique une dysbiose intestinale et les séquelles métaboliques qui en découlent impliquant l'absorption intestinale de composés azotés dans la progression du dysfonctionnement neurocognitif.

La dysbiose entérique a également été liée à la progression vers une maladie hépatique avancée. En utilisant la métagénomique quantitative, il a été récemment montré que 75 245 gènes microbiens diffèrent en abondance entre les patients atteints de cirrhose et les individus en bonne santé, et il est pertinent que plus de 50 % de ces espèces bactériennes assignées taxonomiquement soient d'origine buccale, suggérant une invasion de l'intestin par la bouche chez cirrhose. La dysbiose salivaire, représentée par une diminution des bactéries autochtones, est également présente et reflète en partie les modifications observées du microbiote fécal dans la cirrhose, avec un milieu inflammatoire systémique et spécifique salivaire associé.

Il convient de noter que la dysbiose salivaire est plus prononcée chez les patients qui sont ensuite hospitalisés pendant le suivi de 90 jours.

Cela implique un rôle causal, en particulier si l'on considère que la salive cirrhotique est enrichie de gènes liés aux protéines de synthèse des endotoxines et au métabolisme des acides nucléiques et des vitamines, ces derniers étant censés moduler l'intégrité de la barrière intestinale et le stress oxydatif. La modulation du microbiote intestinal chez les patients atteints de cirrhose avec l'antibiotique non absorbable rifaximine a été associée à une amélioration des performances cognitives et à une réduction de l'endotoxémie chez les patients atteints de cirrhose.

De plus, les chercheurs ont récemment réalisé une étude rétrospective multicentrique incluant 170 patients dans lesquels un traitement par rifaximine administré pendant 90 jours (i) a réduit de manière significative les taux de réadmission à l'hôpital après 3 mois de traitement, ce qui a eu un impact significatif sur la charge des ressources du NHS et (ii) a réduit la gravité globale de la maladie hépatique [telle que mesurée par les scores de Child Pugh et du modèle pour les maladies hépatiques en phase terminale, ce qui soulève la possibilité que la modulation du microbiote intestinal puisse modifier de manière significative l'histoire naturelle de l'insuffisance hépatique chronique.

Ces données constituent selon les investigateurs une "preuve de principe" selon laquelle la modification du microbiote intestinal chez les patients atteints de cirrhose améliore les résultats cliniques. La rifaximine a été approuvée par le NICE pour la prévention de la récidive de l'encéphalopathie hépatique manifeste dans la cirrhose, mais une inquiétude considérable demeure quant à savoir si la prescription d'antibiotiques à long terme entraînera une modification de la fonction et de la virulence bactériennes plutôt qu'une simple réduction de la population bactérienne et si cela peut entraîner une résistance bactérienne aux antibiotiques dans une population immunodéprimée déjà fonctionnelle. La question se pose donc de savoir si directement, par opposition à la modulation indirecte du microbiote intestinal en utilisant les fèces de donneurs sains, peut être une thérapie plus sûre et plus durable. La transplantation de microbiote fécal (FMT) est un traitement bien établi pour modifier de manière stable le microbiome intestinal et s'est avéré sûr et efficace dans plusieurs états pathologiques résultant d'une dysbiose intestinale, notamment l'infection à Clostrium difficile [approuvé par le NICE] et la maladie inflammatoire de l'intestin.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que chez les patients atteints de cirrhose avancée, la FMT peut réduire la progression vers une insuffisance hépatique chronique, notamment la jaunisse, l'accumulation de liquide dans la cavité abdominale, les saignements, l'encéphalopathie et le développement d'infections et de dysfonctionnements organiques. La faisabilité de la FMT dans le cadre d'une cirrhose du foie reste à étudier. Un essai est proposé pour déterminer si une FMT d'un donneur sain à un patient atteint de cirrhose avancée est à la fois faisable et sûre.