Proef van fecale microbiota-transplantatie bij cirrose (PROFIT)

Mensen worden gekoloniseerd door een breed scala aan microben, waarvan de meest overvloedig bewoonde het maagdarmkanaal is dat anatomisch begint bij het mondslijmvlies, waarbij het colonlumen het meest dichtbevolkt is. De darmmicrobiota bestaat voornamelijk uit bacteriën, maar het is de moeite waard eraan te denken dat schimmels, virussen, archaea en protozoa ook aanwezig en actief zijn. Als composiet zijn deze micro-organismen tien keer zo groot als menselijke cellen. Mensen kunnen tot twee kilo microben in onze darmen vervoeren, en deze tientallen biljoenen micro-organismen worden wel het 'laatste menselijke orgaan' genoemd. Hoewel deze microben uit meer dan drie miljoen genen bestaan, of een indrukwekkende 150 keer zoveel als in ons eigen genoom, is tweederde van het gehele darmmicrobioom uniek voor elk individu. Bovendien, hoewel het darmmicrobioom uit meer dan 1.000 soorten bacteriën bestaat; ongeveer 170 soorten overheersen in een bepaald individu, waarbij Bacteroidetes en Firmicutes de dominante phyla zijn. De diverse en complexe rol die het darmmicrobioom speelt, omvat de ontwikkeling en modulatie van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem; zowel lokaal in het darmslijmvlies met afweer tegen ziekteverwekkers en tumorvorming, als systemisch. Dieet- en homeostatische functies hebben betrekking op de biosynthese van vitamines, het metabolisme van glucose, galzouten en xyloglucanen, en het vrijmaken van vetzuren met een korte keten (SCFA's) uit anderszins onverteerbare voedingszetmeelsoorten, voornamelijk door bacteriën uit de Bacteroidetes-phylum. SCFA's hebben immuunsignalerende en ontstekingsremmende eigenschappen en zijn een essentiële energiebron voor darmslijmvliescellen die de darmintegriteit en barrièrefunctie helpen behouden. Een verandering in het darmmicrobioom heeft daarom gevolgen voor een groot aantal vitale homeostatische functies, waarvan er vele niet onafhankelijk kunnen worden uitgevoerd door de menselijke gastheer.

Technologische vooruitgang op het gebied van genomische sequencing en bioanalytica begint een revolutie teweeg te brengen in ons begrip van het darmmicrobioom in relatie tot hepatologische aandoeningen. Verdere inzichten worden nu verkregen met het ontrafelen van enkele van de complexe mechanismen die bijdragen aan de commensale en synergetische interacties tussen de gastheer en ons microbioom, en de stroomafwaartse mechanistische effecten in zowel normale fysiologie als wanneer deze processen verstoord zijn en pathologie veroorzaken. Het is algemeen bekend dat patiënten met cirrose enterische dysbiose hebben met bacteriële overgroei in de dunne darm en translocatie van bacteriën en hun producten (zoals lipopolysaccharide en bacterieel DNA) over een meer doorlaatbare darmepitheelbarrière die wordt verergerd door onderliggende portale hypertensie en endotheliale disfunctie. Dit culmineert in systemische ontsteking en endotoxemie die aangeboren immuundisfunctie induceert via tolachtige receptorsignalering, predisponerend voor infectie en ontwikkeling van decompenserende complicaties zoals bloeding, sepsis en hepatische encefalopathie (HE). Het wordt inderdaad algemeen erkend dat darmontsmetting met niet-absorbeerbare antibiotica zoals rifaximin een effectieve behandeling is voor HE. Dit impliceert darmdysbiose en de daaruit voortvloeiende metabole gevolgen, waarbij intestinale absorptie van stikstofverbindingen betrokken is bij de progressie van neurocognitieve disfunctie.

Enterische dysbiose is ook in verband gebracht met progressie naar gevorderde leverziekte. Met behulp van kwantitatieve metagenomica is onlangs aangetoond dat 75.245 microbiële genen in overvloed verschillen tussen patiënten met cirrose en gezonde individuen, en van belang is dat meer dan 50% van deze taxonomisch toegewezen bacteriesoorten van buccale oorsprong zijn, wat wijst op een invasie van de darm vanuit de mond in cirrose. Speekseldysbiose, vertegenwoordigd door een vermindering van autochtone bacteriën, is ook aanwezig en weerspiegelt tot op zekere hoogte de veranderingen die worden waargenomen in de fecale microbiota bij cirrose, met een geassocieerd systemisch en speekselspecifiek ontstekingsmilieu.

Merk op dat speekseldysbiose meer uitgesproken is bij patiënten die tijdens de follow-up van 90 dagen in het ziekenhuis worden opgenomen.

Dit impliceert een oorzakelijke rol, vooral wanneer men bedenkt dat cirrotisch speeksel is verrijkt met genen die verband houden met endotoxinesynthese-eiwitten en het nucleïnezuur- en vitaminemetabolisme, waarvan wordt beweerd dat de laatste de darmbarrière-integriteit en oxidatieve stress moduleren. Het moduleren van de darmmicrobiota bij patiënten met cirrose met het niet-absorbeerbare antibioticum rifaximine is in verband gebracht met verbeterde cognitieve prestaties en vermindering van endotoxemie bij patiënten met cirrose.

Bovendien hebben de onderzoekers onlangs een multicentrische retrospectieve studie uitgevoerd met 170 patiënten waarin rifaximinetherapie, gegeven gedurende 90 dagen, significant (i) het aantal heropnames in het ziekenhuis na 3 maanden behandeling verlaagde, wat een aanzienlijke impact had op de NHS-middelenlast en (ii) verminderde algehele ernst van de leverziekte [zoals gemeten door de scores van Child Pugh en Model for End Stage Liver Disease, waardoor de mogelijkheid wordt vergroot dat modulatie van de darmmicrobiota de natuurlijke geschiedenis van chronisch leverfalen aanzienlijk kan wijzigen.

Deze gegevens vormen volgens de onderzoekers een "bewijs van principe" dat het wijzigen van de darmmicrobiota bij patiënten met cirrose de klinische resultaten verbetert. Rifaximin werd door NICE goedgekeurd voor de preventie van het opnieuw optreden van openlijke hepatische encefalopathie bij cirrose, maar er blijft grote bezorgdheid bestaan ​​over de vraag of het langdurig voorschrijven van antibiotica zal leiden tot een verandering in de bacteriële functie en virulentie in plaats van een simpele vermindering van de bacteriepopulatie en of dit kan bacteriële resistentie tegen antibiotica stimuleren in een reeds functionele immuungecompromitteerde populatie. De vraag rijst daarom of het direct, in tegenstelling tot het indirect moduleren van de darmmicrobiota door gebruik te maken van ontlasting van gezonde donoren, een veiligere en duurzamere therapie kan zijn. Fecale microbiota-transplantatie (FMT) is een goed ingeburgerde behandeling om het darmmicrobioom stabiel te wijzigen en het is aangetoond dat het veilig en werkzaam is bij verschillende ziektetoestanden die het gevolg zijn van darmdysbiose, waaronder Clostrium difficile-infectie [goedgekeurd door NICE] en inflammatoire darmaandoeningen.

De onderzoekers veronderstellen dat FMT bij patiënten met vergevorderde cirrose de progressie naar chronisch leverfalen kan verminderen, waaronder geelzucht, ophoping van vocht in de buikholte, bloedingen, encefalopathie en de ontwikkeling van infectie en orgaandisfunctie. Of FMT haalbaar is in de setting van levercirrose moet nog worden onderzocht. Er wordt een proef voorgesteld om te bepalen of een FMT van een gezonde donor naar een patiënt met vergevorderde cirrose zowel haalbaar als veilig is.