Försök med transplantation av fekal mikrobiota vid cirros (PROFIT)

Människor koloniseras av ett brett spektrum av mikrober, den vanligaste är mag-tarmkanalen som anatomiskt börjar vid munslemhinnan, med lumen i tjocktarmen som den mest tätbefolkade. Tarmmikrobiotan består huvudsakligen av bakterier, men det är värt att komma ihåg att svampar, virus, arkéer och protozoer också är bosatta och aktiva. Som en komposit är dessa mikroorganismer fler än mänskliga celler med en faktor tio. Människor kan bära upp till två kilo mikrober i vår tarm, och dessa tiotals biljoner mikroorganismer har kallats "det sista mänskliga organet". Även om dessa mikrober består av över tre miljoner gener, eller imponerande 150 gånger det antal som finns i vårt eget genom, är två tredjedelar av hela tarmmikrobiomet unikt för varje individ. Dessutom även om tarmmikrobiomet består av mer än 1 000 arter av bakterier; cirka 170 arter dominerar i varje given individ med Bacteroidetes och Firmicutes som den dominerande phyla. Den mångsidiga och komplexa rollen som tarmmikrobiomet spelar inkluderar utveckling och modulering av det medfödda och adaptiva immunsystemet; både lokalt inom tarmslemhinnan med försvar mot patogener och tumörbildning, och systemiskt. Dietära och homeostatiska funktioner hänför sig till biosyntesen av vitaminer, metabolismen av glukos, gallsalter och xyloglukaner, och frigörandet av kortkedjiga fettsyror (SCFA) från annars svårsmält stärkelse i kosten, främst av bakterier från Bacteroidetes phylum. SCFA har immunsignalerande och antiinflammatoriska egenskaper och är en viktig energikälla för tarmslemhinnas celler som hjälper till att upprätthålla integriteten i tarmen och barriärfunktionen. En förändring av tarmmikrobiomet påverkar därför en mängd vitala homeostatiska funktioner, av vilka många den mänskliga värden inte kan utföra självständigt.

Teknologiska framsteg inom genomisk sekvensering och bioanalytik börjar revolutionera vår förståelse av tarmmikrobiomet i relation till hepatologiska sjukdomar. Ytterligare insikter erhålls nu genom att reda ut några av de komplexa mekanismer som bidrar till de kommensala och synergistiska interaktionerna mellan värden och vår mikrobiom, och de mekanistiska effekterna nedströms i både normal fysiologi och när dessa processer störs vilket inducerar patologi. Det är väletablerat att patienter med cirros har enterisk dysbios med bakteriell överväxt i tunntarmen och translokation av bakterier och deras produkter (såsom lipopolysackarid och bakteriellt DNA) över en mer permeabel tarmepitelbarriär som förvärras av underliggande portalhypertoni och endoteldysfunktion. Detta kulminerar i systemisk inflammation och endotoxemi som inducerar medfödd immundysfunktion via avgiftsliknande receptorsignalering, predisponerande för infektion och utveckling av dekompenserande komplikationer som blödning, sepsis och hepatisk encefalopati (HE). Det är faktiskt allmänt erkänt att intestinal dekontaminering med icke-absorberbara antibiotika såsom rifaximin är en effektiv behandling för HE. Detta implicerar tarmdysbios och de efterföljande metaboliska följderna som involverar tarmabsorption av kvävehaltiga föreningar i utvecklingen av neurokognitiv dysfunktion.

Enterisk dysbios har också kopplats till progression till avancerad leversjukdom. Med användning av kvantitativ metagenomik har det nyligen visat sig att 75 245 mikrobiella gener skiljer sig åt i överflöd mellan patienter med cirros och friska individer, och av relevans att över 50 % av dessa taxonomiskt tilldelade bakteriearter är av buckalt ursprung, vilket tyder på en invasion av tarmen från munnen i cirros. Salivdysbios, representerad av en minskning av autoktona bakterier, är också närvarande och återspeglar till viss del förändringarna i den fekala mikrobiotan vid cirros, med en tillhörande systemisk och salivspecifik inflammatorisk miljö.

Att notera att salivdysbios är mer uttalad hos patienter som fortsätter att läggas in på sjukhus under 90-dagarsuppföljning.

Detta innebär en orsakande roll, särskilt när man överväger att cirrhotisk saliv är berikad med gener relaterade till endotoxinsyntesproteiner och nukleinsyra- och vitaminmetabolism, av vilka de senare påstås modulera integriteten av tarmbarriären och oxidativ stress. Modulering av tarmmikrobiotan hos patienter med cirros med det icke-absorberbara antibiotikumet rifaximin har associerats med förbättrad kognitiv prestation och minskning av endotoxemi hos patienter med cirros.

Dessutom har utredarna nyligen genomfört en retrospektiv multicenterstudie som inkluderade 170 patienter där rifaximinbehandling som gavs under 90 dagar signifikant (i) minskade antalet återinläggningar på sjukhus efter 3 månaders behandling, vilket avsevärt påverkade NHS-resursbördan och (ii) minskade övergripande svårighetsgrad av leversjukdomen [uppmätt av Child Pugh och Model for End Stage Lever Disease-poäng, vilket ökar möjligheten att modulering av tarmmikrobiota avsevärt kan modifiera den naturliga historien för kronisk leversvikt.

Dessa data utgör enligt forskarnas åsikt "bevis på principen" att modifiering av tarmmikrobiotan hos patienter med cirros förbättrar kliniska resultat. Rifaximin godkändes av NICE för att förebygga återkommande uppenbar leverencefalopati vid cirros, men det kvarstår stor oro angående huruvida långtidsförskrivning av antibiotika kommer att resultera i en förändring i bakteriell funktion och virulens snarare än en enkel minskning av bakteriepopulationen och om detta kan driva bakteriell resistens mot antibiotika i en redan fungerande immunförsvagad population. Frågan ställs därför om huruvida direkt, i motsats till att indirekt modulera tarmmikrobiotan med avföring från friska donatorer, kan vara en säkrare och mer hållbar terapi. Fekal mikrobiotatransplantation (FMT) är en väletablerad behandling för att stabilt modifiera tarmmikrobiomet och har visat sig vara säker och effektiv vid flera sjukdomstillstånd orsakade av tarmdysbios inklusive Clostrium difficile-infektion [NICE godkänd] och inflammatorisk tarmsjukdom.

Forskarna antar att hos patienter med avancerad cirros kan FMT minska progressionen till kronisk leversvikt inklusive gulsot, ansamling av vätska i bukhålan, blödning, encefalopati och utveckling av infektion och organdysfunktion. Huruvida FMT är genomförbart vid levercirros återstår att undersöka. En prövning föreslås för att avgöra om en FMT från en frisk donator till en patient med avancerad cirros är både genomförbar och säker.