Ulosteen mikrobiotan siirron kokeilu kirroosissa (PROFIT)

Ihmisiä kolonisoi monenlaisia ​​mikrobeja, joista runsaimmin asuttu on maha-suolikanava, joka alkaa anatomisesti suun limakalvolta, ja paksusuolen ontelo on tiheimmin asuttu. Suolen mikrobisto koostuu pääosin bakteereista, mutta on syytä muistaa, että myös sienet, virukset, arkeat ja alkueläimet ovat asukkaita ja aktiivisia. Yhdistelmänä näitä mikro-organismeja on kymmenkertaisesti enemmän kuin ihmissoluja. Ihminen voi kuljettaa jopa kaksi kiloa mikrobeja suolistossamme, ja näitä kymmeniä biljoonia mikro-organismeja on kutsuttu "viimeiseksi ihmisen elimeksi". Vaikka nämä mikrobit koostuvat yli kolmesta miljoonasta geenistä tai vaikuttavat 150 kertaa enemmän kuin omassa genomissamme, kaksi kolmasosaa koko suoliston mikrobiomista on yksilöllistä jokaiselle yksilölle. Lisäksi vaikka suoliston mikrobiomi koostuu yli 1000 bakteerilajista; noin 170 lajia hallitsee kussakin yksittäisessä yksilössä Bacteroidetes ja Firmicutes ovat hallitseva phyla. Suoliston mikrobiomin monipuolinen ja monimutkainen rooli sisältää synnynnäisen ja mukautuvan immuunijärjestelmän kehittämisen ja moduloinnin; sekä paikallisesti suolen limakalvolla suojautumalla patogeenejä ja kasvainten muodostumista vastaan, että systeemisesti. Ruokavalion ja homeostaattiset toiminnot liittyvät vitamiinien biosynteesiin, glukoosin, sappisuolojen ja ksyloglukaanien aineenvaihduntaan sekä lyhytketjuisten rasvahappojen (SCFA) vapautumiseen muutoin sulamattomista ravintärkkelyksistä, pääasiassa Bacteroidetes-heimon bakteerien toimesta. SCFA:illa on immuuni-signalointi- ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia, ja ne ovat elintärkeä energianlähde suoliston limakalvosoluille, mikä auttaa ylläpitämään suolen eheyttä ja estetoimintoa. Muutos suoliston mikrobiomissa vaikuttaa siten lukuisiin elintärkeisiin homeostaattisiin toimintoihin, joista monia ihmisisäntä ei pysty suorittamaan itsenäisesti.

Genomisekvensoinnin ja bioanalytiikan teknologiset edistysaskeleet ovat alkaneet mullistaa ymmärrystämme suoliston mikrobiomista suhteessa maksasairauksiin. Lisää oivalluksia saadaan nyt, kun selvitetään joitain monimutkaisia ​​mekanismeja, jotka myötävaikuttavat isännän ja mikrobiomin välisiin kommensaalisiin ja synergistisiin vuorovaikutuksiin sekä alavirran mekaanisiin vaikutuksiin sekä normaalissa fysiologiassa että silloin, kun nämä prosessit häiriintyvät aiheuttaen patologian. On hyvin todettu, että kirroosipotilailla on enteerinen dysbioosi, johon liittyy ohutsuolen bakteerikasvua ja bakteerien ja niiden tuotteiden (kuten lipopolysakkaridi ja bakteeri-DNA) siirtymistä läpäisevämmän suolen epiteelisuun läpi, mitä pahentaa taustalla oleva portaaliverenpaine ja endoteelin toimintahäiriö. Tämä huipentuu systeemiseen tulehdukseen ja endotoksemiaan, joka aiheuttaa synnynnäisen immuunijärjestelmän toimintahäiriön maksullisen reseptorisignaalin kautta, mikä altistaa infektiolle ja dekompensoivien komplikaatioiden, kuten verenvuodon, sepsiksen ja hepaattisen enkefalopatian (HE), kehittymisen. Itse asiassa on laajalti tunnustettu, että suoliston puhdistaminen imeytymättömillä antibiooteilla, kuten rifaksimiinilla, on tehokas hoito HE: lle. Tämä liittyy suolen dysbioosiin ja siitä seuraaviin metabolisiin seurauksiin, joihin liittyy typpiyhdisteiden imeytyminen suolistosta neurokognitiivisen toimintahäiriön etenemiseen.

Enterinen dysbioosi on myös yhdistetty edenneen maksasairauden etenemiseen. Kvantitatiivista metagenomiikkaa käyttämällä on äskettäin osoitettu, että 75 245 mikrobigeeniä eroaa kirroosipotilaiden ja terveiden yksilöiden runsaudeltaan, ja on merkitystä, että yli 50 % näistä taksonomisesti määritellyistä bakteerilajeista on bukkaalista alkuperää, mikä viittaa suolen tunkeutumiseen suusta. kirroosi. Myös syljen dysbioosia, jota edustaa autoktonisten bakteerien vähentyminen, esiintyy, ja se heijastaa jossain määrin ulosteen mikrobiotassa kirroosissa havaittuja muutoksia, joihin liittyy systeeminen ja syljespesifinen tulehdusmiljöö.

On huomattava, että syljen dysbioosi on selvempi potilailla, jotka joutuvat sairaalahoitoon 90 päivän seurannan aikana.

Tämä viittaa kausatiiviseen rooliin erityisesti, kun otetaan huomioon, että kirroosisylki on rikastettu geeneillä, jotka liittyvät endotoksiinisynteesiproteiineihin sekä nukleiinihappo- ja vitamiiniaineenvaihduntaan, joista jälkimmäisten on tarkoitus moduloida suoliston esteen eheyttä ja oksidatiivista stressiä. Suoliston mikrobiotan muokkaaminen kirroosipotilailla imeytymättömällä antibiootilla rifaksimiinilla on yhdistetty kognitiivisen suorituskyvyn paranemiseen ja endotoksemian vähenemiseen kirroosipotilailla.

Lisäksi tutkijat ovat äskettäin suorittaneet monikeskustutkimuksen, jossa oli mukana 170 potilasta, joissa rifaksimiinihoitoa annettiin 90 päivän ajan merkittävästi (i) vähensi sairaalaan ottamista uudelleen kolmen kuukauden hoidon jälkeen, mikä vaikutti merkittävästi NHS:n resurssitaakkaan ja (ii) vähensi Maksasairauden yleinen vakavuus [mitattu Child Pughilla ja loppuvaiheen maksasairauden mallilla, mikä lisää mahdollisuutta, että suoliston mikrobiotan modulaatio voi merkittävästi muuttaa kroonisen maksan vajaatoiminnan luonnollista historiaa.

Nämä tiedot muodostavat tutkijoiden näkemyksen "periaatteen todisteena", että suoliston mikrobiotan muuttaminen kirroosipotilailla parantaa kliinisiä tuloksia. NICE hyväksyi rifaksimiinin ilmeisen hepaattisen enkefalopatian uusiutumisen ehkäisyyn kirroosissa, mutta edelleen on huomattavaa huolta siitä, johtaako pitkäaikainen antibioottien määrääminen bakteerien toiminnan ja virulenssin muutokseen pikemminkin kuin pelkkään bakteeripopulaation vähenemiseen. edistää bakteerien vastustuskykyä antibiooteille jo toimivassa immuunipuutteisessa populaatiossa. Siksi herää kysymys, voiko suoliston mikrobiotan epäsuora modulointi terveiden luovuttajien ulosteita hyödyntäen olla turvallisempi ja kestävämpi hoitomuoto. Ulosteen mikrobiotan siirto (FMT) on vakiintunut hoitomuoto, jolla muutetaan vakaasti suoliston mikrobiomia, ja sen on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas useissa suoliston dysbioosista johtuvissa sairauksissa, mukaan lukien Clostrium difficile -infektio [NICE-hyväksytty] ja tulehduksellinen suolistosairaus.

Tutkijat olettavat, että potilailla, joilla on edennyt kirroosi, FMT voi vähentää kroonisen maksan vajaatoiminnan etenemistä, mukaan lukien keltaisuutta, nesteen kertymistä vatsaonteloon, verenvuotoa, enkefalopatiaa sekä infektioiden ja elinten toimintahäiriöiden kehittymistä. Vielä on tutkittava, onko FMT mahdollista maksakirroosin yhteydessä. Ehdotetaan koetta sen määrittämiseksi, onko FMT terveeltä luovuttajalta pitkälle edennyttä kirroosia sairastavalle potilaalle sekä mahdollista että turvallista.