Испытание трансплантации фекальной микробиоты при циррозе (PROFIT)

Люди колонизированы разнообразным спектром микробов, наиболее обильно заселен желудочно-кишечный тракт, который анатомически начинается на слизистой оболочке полости рта, при этом просвет толстой кишки является наиболее густонаселенным. Микробиота кишечника состоит в основном из бактерий, но стоит помнить, что грибы, вирусы, археи и простейшие также являются резидентными и активными. В совокупности эти микроорганизмы превосходят человеческие клетки в десять раз. Люди могут переносить в кишечнике до двух килограммов микробов, и эти десятки триллионов микроорганизмов называют «последним человеческим органом». Хотя эти микробы состоят из более чем трех миллионов генов, что в 150 раз больше, чем в нашем собственном геноме, две трети всего кишечного микробиома уникальны для каждого человека. Кроме того, хотя микробиом кишечника состоит из более чем 1000 видов бактерий; примерно 170 видов преобладают у любого конкретного человека, при этом Bacteroidetes и Firmicutes являются доминирующими типами. Разнообразная и сложная роль микробиома кишечника включает развитие и модуляцию врожденной и адаптивной иммунной систем; как локально в пределах слизистой оболочки кишечника с защитой от патогенов и онкогенеза, так и системно. Диетические и гомеостатические функции связаны с биосинтезом витаминов, метаболизмом глюкозы, солей желчных кислот и ксилоглюканов, а также с высвобождением короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) из неперевариваемых пищевых крахмалов, в основном бактериями типа Bacteroidetes. SCFAs обладают иммуносигнальными и противовоспалительными свойствами и являются жизненно важным источником энергии для клеток слизистой оболочки кишечника, помогая поддерживать целостность кишечника и барьерную функцию. Таким образом, изменение кишечного микробиома влияет на множество жизненно важных гомеостатических функций, многие из которых человек-хозяин не может выполнять самостоятельно.

Технологические достижения в секвенировании генома и биоаналитике начинают революционизировать наше понимание микробиома кишечника в отношении гепатологических заболеваний. Дальнейшее понимание в настоящее время достигается за счет раскрытия некоторых сложных механизмов, которые способствуют комменсальным и синергетическим взаимодействиям между хозяином и нашим микробиомом, а также последующих механистических эффектов как в нормальной физиологии, так и при нарушении этих процессов, вызывающих патологию. Хорошо известно, что у пациентов с циррозом печени имеется кишечный дисбактериоз с чрезмерным бактериальным ростом тонкой кишки и транслокацией бактерий и их продуктов (таких как липополисахарид и бактериальная ДНК) через более проницаемый эпителиальный барьер кишечника, что усугубляется портальной гипертензией и эндотелиальной дисфункцией. Это приводит к системному воспалению и эндотоксемии, которые индуцируют дисфункцию врожденного иммунитета посредством передачи сигналов толл-подобных рецепторов, предрасполагая к инфекции и развитию декомпенсирующих осложнений, таких как кровотечение, сепсис и печеночная энцефалопатия (HE). Действительно, широко признано, что дезактивация кишечника невсасывающимися антибиотиками, такими как рифаксимин, является эффективным методом лечения ПЭ. Это связано с дисбиозом кишечника и последующими метаболическими последствиями, включающими всасывание азотистых соединений кишечником, в прогрессирование нейрокогнитивной дисфункции.

Кишечный дисбактериоз также был связан с прогрессированием заболевания печени. Используя количественную метагеномику, недавно было показано, что 75 245 микробных генов различаются по распространенности у пациентов с циррозом печени и здоровых людей, и важно, что более 50% этих таксономически отнесенных видов бактерий имеют буккальное происхождение, что предполагает инвазию в кишечник изо рта в цирроз. Слюнный дисбиоз, представленный снижением количества аутохтонных бактерий, также присутствует и в некоторой степени отражает изменения, наблюдаемые в фекальной микробиоте при циррозе печени, с сопутствующим системным и специфичным для слюны воспалительным процессом.

Следует отметить, что дисбактериоз слюны более выражен у пациентов, которые продолжают госпитализироваться в течение 90-дневного периода наблюдения.

Это подразумевает причинную роль, особенно если учесть, что цирротическая слюна обогащена генами, связанными с белками синтеза эндотоксинов, а также метаболизмом нуклеиновых кислот и витаминов, последние из которых, как предполагается, модулируют целостность кишечного барьера и окислительный стресс. Модулирование микробиоты кишечника у пациентов с циррозом печени с помощью невсасывающегося антибиотика рифаксимина было связано с улучшением когнитивных функций и снижением эндотоксемии у пациентов с циррозом печени.

Кроме того, исследователи недавно провели многоцентровое ретроспективное исследование, включающее 170 пациентов, у которых терапия рифаксимином, назначаемая в течение 90 дней, значительно (i) снизила частоту повторных госпитализаций после 3-месячного лечения, что значительно повлияло на ресурсную нагрузку NHS и (ii) уменьшила общая тяжесть заболевания печени [измеряемая по шкале Чайлд-Пью и модели терминальной стадии заболевания печени, что повышает вероятность того, что модуляция кишечной микробиоты может значительно изменить естественное течение хронической печеночной недостаточности.

Эти данные представляют собой, по мнению исследователей, «доказательство принципа» того, что изменение микробиоты кишечника у пациентов с циррозом печени улучшает клинические исходы. Рифаксимин был одобрен NICE для профилактики рецидива явной печеночной энцефалопатии при циррозе печени, но сохраняется серьезное беспокойство относительно того, приведет ли длительное назначение антибиотиков к изменению бактериальной функции и вирулентности, а не к простому сокращению бактериальной популяции, и может ли это стимулировать бактериальную резистентность к антибиотикам в уже функционирующей популяции с ослабленным иммунитетом. Поэтому возникает вопрос, может ли прямое, а не косвенное модулирование кишечной микробиоты с использованием фекалий здоровых доноров быть более безопасным и длительным методом лечения. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) является хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения стабильной модификации микробиома кишечника, и было показано, что он безопасен и эффективен при некоторых болезненных состояниях, возникающих в результате дисбиоза кишечника, включая инфекцию Clostrium difficile [одобрено NICE] и воспалительное заболевание кишечника.

Исследователи предполагают, что у пациентов с прогрессирующим циррозом ТФМ может уменьшить прогрессирование хронической печеночной недостаточности, включая желтуху, накопление жидкости в брюшной полости, кровотечение, энцефалопатию и развитие инфекции и органной дисфункции. Возможно ли ТФМ при циррозе печени, еще предстоит выяснить. Предлагается провести испытание, чтобы определить, насколько осуществима и безопасна ТФМ от здорового донора к пациенту с прогрессирующим циррозом.