Próba przeszczepu mikroflory kałowej w marskości wątroby (PROFIT)

Ludzie są skolonizowani przez różnorodne drobnoustroje, z których najliczniej zasiedlony jest przewód pokarmowy, który anatomicznie rozpoczyna się na błonie śluzowej jamy ustnej, przy czym światło okrężnicy jest najgęściej zaludnione. Mikrobiota jelitowa składa się głównie z bakterii, ale warto pamiętać, że grzyby, wirusy, archeony i pierwotniaki są również rezydujące i aktywne. Jako całość mikroorganizmy te przewyższają liczebnie ludzkie komórki dziesięciokrotnie. Ludzie mogą przenosić do dwóch kilogramów drobnoustrojów w jelitach, a te dziesiątki bilionów mikroorganizmów określa się jako „ostatni ludzki organ”. Chociaż te drobnoustroje składają się z ponad trzech milionów genów, czyli imponującej liczby 150 razy większej niż w naszym własnym genomie, dwie trzecie całego mikrobiomu jelitowego jest unikalne dla każdej osoby. Ponadto, chociaż mikrobiom jelitowy składa się z ponad 1000 gatunków bakterii; u każdego osobnika dominuje około 170 gatunków, przy czym dominującymi typami są Bacteroidetes i Firmicutes. Zróżnicowana i złożona rola mikrobiomu jelitowego obejmuje rozwój i modulację wrodzonego i adaptacyjnego układu odpornościowego; zarówno lokalnie w obrębie błony śluzowej jelit z obroną przed patogenami i powstawaniem nowotworów, jak i ogólnoustrojowo. Funkcje dietetyczne i homeostatyczne dotyczą biosyntezy witamin, metabolizmu glukozy, soli kwasów żółciowych i ksyloglukanów oraz uwalniania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) z niestrawnych skrobi pokarmowych, głównie przez bakterie z rodzaju Bacteroidetes. SCFA mają właściwości sygnalizacji immunologicznej i przeciwzapalne oraz są niezbędnym źródłem energii dla komórek błony śluzowej jelit, pomagając w utrzymaniu integralności jelit i funkcji bariery. Zmiana mikrobiomu jelitowego wpływa zatem na wiele ważnych funkcji homeostatycznych, z których wielu gospodarz ludzki nie może wykonywać samodzielnie.

Postęp technologiczny w sekwencjonowaniu genomu i bioanalityce zaczyna rewolucjonizować nasze rozumienie mikrobiomu jelitowego w odniesieniu do chorób hepatologicznych. Obecnie uzyskuje się dalsze spostrzeżenia dzięki odkryciu niektórych złożonych mechanizmów, które przyczyniają się do komensalnych i synergistycznych interakcji między gospodarzem a naszym mikrobiomem, a także późniejszych efektów mechanistycznych zarówno w normalnej fizjologii, jak i wtedy, gdy procesy te są zaburzone, wywołując patologię. Dobrze wiadomo, że pacjenci z marskością wątroby mają dysbiozę jelitową z przerostem bakteryjnym jelita cienkiego i translokacją bakterii i ich produktów (takich jak lipopolisacharyd i bakteryjny DNA) przez bardziej przepuszczalną barierę nabłonka jelitowego, która jest zaostrzana przez leżące u podłoża nadciśnienie wrotne i dysfunkcję śródbłonka. Kończy się to ogólnoustrojowym zapaleniem i endotoksemią, które indukują wrodzoną dysfunkcję odporności poprzez sygnalizację receptora toll-podobnego, predysponując do infekcji i rozwoju dekompensujących powikłań, takich jak krwotok, posocznica i encefalopatia wątrobowa (HE). Rzeczywiście, powszechnie uznaje się, że odkażanie jelit za pomocą niewchłanialnych antybiotyków, takich jak rifaksymina, jest skutecznym sposobem leczenia HE. Wiąże się to z dysbiozą jelitową i wynikającymi z niej następstwami metabolicznymi obejmującymi wchłanianie jelitowe związków azotu w postępie dysfunkcji neuropoznawczych.

Dysbioza jelitowa została również powiązana z progresją do zaawansowanej choroby wątroby. Korzystając z metagenomiki ilościowej, wykazano ostatnio, że 75 245 genów drobnoustrojów różni się liczebnością między pacjentami z marskością a zdrowymi osobnikami, a co istotne, ponad 50% tych przypisanych taksonomicznie gatunków bakterii pochodzi z jamy ustnej, co sugeruje inwazję jelita z jamy ustnej w marskość. Dysbioza śliny, reprezentowana przez zmniejszenie autochtonicznych bakterii, jest również obecna i do pewnego stopnia odzwierciedla zmiany obserwowane w mikrobiomie kałowym w marskości wątroby, z powiązanym ogólnoustrojowym i specyficznym dla śliny środowiskiem zapalnym.

Warto zauważyć, że dysbioza śliny jest bardziej wyraźna u pacjentów hospitalizowanych podczas 90-dniowej obserwacji.

Sugeruje to przyczynową rolę, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że ślina marskości jest wzbogacona o geny związane z białkami syntezy endotoksyn oraz metabolizmem kwasów nukleinowych i witamin, z których te ostatnie mają rzekomo modulować integralność bariery jelitowej i stres oksydacyjny. Modulowanie mikroflory jelitowej u pacjentów z marskością wątroby za pomocą niewchłanialnego antybiotyku rifaksyminy wiąże się z poprawą funkcji poznawczych i zmniejszeniem endotoksemii u pacjentów z marskością wątroby.

Ponadto badacze przeprowadzili niedawno wieloośrodkowe badanie retrospektywne obejmujące 170 pacjentów, u których terapia ryfaksyminą przez 90 dni znacząco (i) zmniejszyła odsetek ponownych przyjęć do szpitala po 3 miesiącach leczenia, znacząco wpływając na obciążenie zasobów NHS oraz (ii) zmniejszyła ogólna ciężkość choroby wątroby [zmierzona za pomocą skali Child-Pugh i modelu schyłkowej niewydolności wątroby, co zwiększa prawdopodobieństwo, że modulacja mikroflory jelitowej może znacząco modyfikować naturalną historię przewlekłej niewydolności wątroby.

Zdaniem badaczy dane te stanowią „dowód zasady”, że modyfikacja mikroflory jelitowej u pacjentów z marskością wątroby poprawia wyniki kliniczne. Rifaksymina została zatwierdzona przez NICE do zapobiegania nawrotom jawnej encefalopatii wątrobowej w przebiegu marskości wątroby, ale nadal istnieją poważne obawy dotyczące tego, czy długoterminowe przepisywanie antybiotyków spowoduje raczej zmianę funkcji i zjadliwości bakterii niż zwykłe zmniejszenie populacji bakterii i czy może to napędzać oporność bakterii na antybiotyki w już funkcjonalnej populacji z obniżoną odpornością. Powstaje zatem pytanie, czy bezpośrednio, w przeciwieństwie do pośredniej modulacji mikroflory jelitowej, wykorzystanie kału od zdrowych dawców może być bezpieczniejszą i trwalszą terapią. Przeszczep mikroflory kałowej (FMT) jest dobrze znaną metodą trwałej modyfikacji mikrobiomu jelitowego i okazał się bezpieczny i skuteczny w kilku stanach chorobowych wynikających z dysbiozy jelitowej, w tym zakażenia Clostrium difficile [zatwierdzone przez NICE] i nieswoistego zapalenia jelit.

Badacze stawiają hipotezę, że u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby FMT może zmniejszać progresję przewlekłej niewydolności wątroby, w tym żółtaczkę, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, krwawienia, encefalopatię oraz rozwój infekcji i dysfunkcji narządowych. To, czy FMT jest wykonalne w przypadku marskości wątroby, pozostaje do zbadania. Proponuje się badanie w celu ustalenia, czy FMT od zdrowego dawcy do pacjenta z zaawansowaną marskością wątroby jest zarówno wykonalne, jak i bezpieczne.