간경변증에서 분변 미생물 이식의 임상시험 (PROFIT)

인간은 다양한 범위의 미생물에 의해 식민지화되며, 가장 풍부하게 서식하는 미생물은 해부학적으로 구강 점막에서 시작되는 위장관이며 결장 내강이 가장 밀집되어 있습니다. 장내 미생물군은 주로 박테리아로 구성되지만 균류, 바이러스, 고세균 및 원생동물도 거주하며 활동한다는 점을 기억할 가치가 있습니다. 복합물로서 이러한 미생물은 인간 세포보다 10배나 많습니다. 인간의 장 속에는 최대 2kg의 미생물을 옮길 수 있으며, 이 수십조 마리의 미생물을 '인간의 마지막 장기'라고 합니다. 이 미생물은 300만 개 이상의 유전자 또는 우리 자신의 게놈에 포함된 수의 150배 이상으로 구성되어 있지만 전체 장내 미생물군집의 2/3는 각 개인마다 고유합니다. 게다가 장내 마이크로바이옴은 1,000종 이상의 박테리아로 구성되어 있지만; Bacteroidetes와 Firmicutes가 우세한 문으로 약 170종이 특정 개체에서 우세합니다. 장내 마이크로바이옴이 수행하는 다양하고 복잡한 역할에는 선천적 및 적응적 면역 시스템의 발달 및 조정이 포함됩니다. 둘 다 병원균 및 종양 형성에 대한 방어와 함께 장 점막 내에서 국소적으로 그리고 전신적으로. 식이 및 항상성 기능은 비타민의 생합성, 포도당, 담즙산염 및 자일로글루칸의 대사, 주로 박테로이데테스 문(Bacteroidetes phylum)의 박테리아에 의한 소화 불가능한 식이 전분으로부터의 단쇄 지방산(SCFA)의 유리와 관련이 있습니다. SCFA는 면역 신호 및 항염증 특성을 가지고 있으며 장의 완전성과 장벽 기능을 유지하는 데 도움이 되는 장 점막 세포의 중요한 에너지원입니다. 따라서 장내 마이크로바이옴의 변화는 인간 숙주가 독립적으로 수행할 수 없는 다수의 중요한 항상성 기능에 영향을 미칩니다.

게놈 시퀀싱 및 생체 분석의 기술 발전은 간 질환과 관련하여 장내 미생물 군집에 대한 우리의 이해에 혁명을 일으키기 시작했습니다. 이제 숙주와 우리 미생물 사이의 공생적이고 상승적인 상호 작용에 기여하는 복잡한 메커니즘의 일부를 풀고 정상적인 생리학에서 그리고 이러한 프로세스가 방해를 받아 병리학을 유발하는 경우 하류 메커니즘 효과를 풀면서 더 많은 통찰력을 얻고 있습니다. 간경변증 환자는 소장 세균의 과증식과 세균 및 그 산물(예: 리포다당류 및 세균 DNA)이 보다 투과성인 장 상피 장벽을 가로질러 전위되는 장세균불균형을 갖고 있으며 이는 근본적인 문맥 고혈압 및 내피 기능 장애에 의해 악화된다는 것이 잘 알려져 있습니다. 이는 전신 염증 및 내독소혈증에서 절정에 이르며, 이는 toll-like 수용체 신호전달을 통해 선천적 면역 기능 장애를 유발하여 감염에 걸리기 쉽고 출혈, 패혈증 및 간성 뇌병증(HE)과 같은 보상되지 않는 합병증이 발생합니다. 실제로, 리팍시민과 같은 비흡수성 항생제를 사용한 장 오염제거가 HE에 대한 효과적인 치료법이라는 것이 널리 인식되어 있다. 이것은 신경인지 기능 장애의 진행에서 장내 세균 불균형 및 질소 화합물의 장내 흡수와 관련된 대사 후유증을 의미합니다.

장세균불균형은 또한 진행된 간 질환으로의 진행과 관련이 있습니다. 정량적 메타지노믹스를 활용하여 최근에 간경변증 환자와 건강한 개인 사이에 75,245개의 미생물 유전자가 풍부하고 분류학적으로 할당된 이러한 박테리아 종의 50% 이상이 협측 기원이라는 관련성이 있는 것으로 나타났습니다. 경화증. 자생 세균의 감소로 대표되는 침샘세균불균형도 존재하며 어느 정도 관련 전신 및 타액 특정 염증 환경과 함께 간경변증의 분변 미생물군에서 관찰되는 변화를 반영합니다.

주목할 점은 90일 추적 관찰 기간 동안 입원을 계속한 환자에서 침샘세균불균형이 더 두드러진다는 것입니다.

이것은 특히 간경변 타액이 내독소 합성 단백질, 핵산 및 비타민 대사와 관련된 유전자로 풍부하다는 점을 고려할 때 원인이 되는 역할을 함축하며, 후자는 장 장벽 무결성 및 산화 스트레스를 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 비흡수성 항생제 리팍시민으로 간경변증 환자의 장내 미생물총을 조절하면 간경변증 환자의 인지 기능 향상 및 내독소혈증 감소와 관련이 있습니다.

더욱이, 조사자들은 최근에 90일 동안 주어진 리팍시민 요법이 (i) 3개월 치료 후 병원 재입원률을 감소시켜 NHS 자원 부담에 상당한 영향을 미치고 (ii) 감소된 170명의 환자를 포함하는 다기관 후향적 연구를 수행했습니다. 전반적인 간 질환 중증도[Child Pugh 및 Model for End Stage Liver Disease 점수로 측정하여 장내 미생물총의 조절이 만성 간 부전의 자연사를 크게 수정할 수 있는 가능성을 높입니다.

이러한 데이터는 간경화 환자의 장내 미생물군을 수정하면 임상 결과가 개선된다는 연구자의 관점에서 "원칙 증명"을 구성합니다. Rifaximin은 간경변증에서 명백한 간성 뇌병증의 재발을 예방하기 위해 NICE의 승인을 받았지만 장기간의 항생제 처방이 단순히 박테리아 개체 수의 감소보다 박테리아 기능과 병독성의 변화를 가져올 것인지에 대한 상당한 우려가 남아 있습니다. 이미 기능적으로 면역이 손상된 인구에서 항생제에 대한 박테리아 저항성을 유도합니다. 따라서 건강한 기증자의 대변을 활용하여 장내 미생물군을 간접적으로 조절하는 것과는 반대로 직접적으로 더 안전하고 내구성 있는 치료법이 될 수 있는지에 대한 의문이 제기됩니다. 대변 ​​미생물군 이식(FMT)은 장내 미생물군을 안정적으로 수정하는 잘 확립된 치료법이며 클로스트리움 디피실 감염[NICE 승인] 및 염증성 장 질환을 포함한 장내 미생물 불균형으로 인한 여러 질병 상태에서 안전하고 효과적인 것으로 나타났습니다.

연구자들은 진행성 간경변 환자에서 FMT가 황달, 복강 내 체액 축적, 출혈, 뇌병증, 감염 및 장기 기능 장애 발생을 포함한 만성 간부전으로의 진행을 줄일 수 있다고 가정합니다. 간경화 상황에서 FMT가 가능한지 여부는 아직 조사해야 합니다. 건강한 기증자로부터 진행성 간경변 환자에게 FMT가 실행 가능하고 안전한지 여부를 결정하기 위한 시험이 제안되었습니다.