肝硬化粪便微生物群移植试验 (PROFIT)

人类被各种各样的微生物定殖，最大量栖息的是胃肠道，其在解剖学上从口腔粘膜开始，结肠腔是最密集的。 肠道微生物群主要由细菌组成，但值得记住的是，真菌、病毒、古细菌和原生动物也常驻且活跃。 作为复合体，这些微生物的数量是人类细胞的十倍。 人类的肠道内最多可携带两公斤的微生物，这些数以万亿计的微生物被称为“最后的人体器官”。 虽然这些微生物由超过 300 万个基因组成，是我们自己基因组中包含的数量的 150 倍，令人印象深刻，但整个肠道微生物组的三分之二对于每个人都是独一无二的。 此外，尽管肠道微生物组由超过 1,000 种细菌组成；大约 170 种物种在任何给定个体中占主导地位，其中拟杆菌和厚壁菌门是主要门类。 肠道微生物群发挥的多样而复杂的作用包括先天免疫系统和适应性免疫系统的发育和调节；既可以在局部肠粘膜内防御病原体和肿瘤发生，也可以是全身性的。 饮食和稳态功能涉及维生素的生物合成、葡萄糖、胆汁盐和木葡聚糖的代谢，以及短链脂肪酸 (SCFA) 从其他不可消化的膳食淀粉中的释放，主要通过来自拟杆菌门的细菌。 SCFA 具有免疫信号和抗炎特性，是肠粘膜细胞的重要能量来源，有助于维持肠道完整性和屏障功能。 因此，肠道微生物组的变化会影响多种重要的稳态功能，其中许多功能人类宿主无法独立执行。

基因组测序和生物分析技术的进步开始彻底改变我们对与肝病相关的肠道微生物组的理解。 随着一些复杂机制的阐明，这些机制有助于宿主和我们的微生物组之间的共生和协同相互作用，以及正常生理学和当这些过程受到干扰时诱发病理学的下游机制效应，现在正在获得进一步的见解。 众所周知，肝硬化患者存在肠道菌群失调，伴有小肠细菌过度生长和细菌及其产物（如脂多糖和细菌 DNA）易位穿过更具渗透性的肠上皮屏障，潜在的门静脉高压症和内皮功能障碍加剧了这种情况。 这最终导致全身性炎症和内毒素血症，后者通过 Toll 样受体信号传导诱导先天免疫功能障碍，易感感染并发展为失代偿性并发症，例如出血、败血症和肝性脑病 (HE)。 事实上，人们普遍认为使用不可吸收的抗生素（如利福昔明）进行肠道净化是治疗 HE 的有效方法。 这表明肠道生态失调和随之而来的代谢后遗症涉及神经认知功能障碍进展中的肠道吸收含氮化合物。

肠道菌群失调也与进展为晚期肝病有关。 利用定量宏基因组学，最近表明肝硬化患者和健康个体之间有 75,245 个微生物基因丰度不同，并且相关的是，这些分类学指定的细菌种类中有 50% 以上是口腔起源的，这表明肠道从口腔侵入肝硬化。 以本土细菌减少为代表的唾液生态失调也存在，并且在一定程度上反映了肝硬化粪便微生物群的变化，以及相关的全身和唾液特异性炎症环境。

值得注意的是，唾液生态失调在 90 天随访期间继续住院的患者中更为明显。

这暗示了一种致病作用，尤其是当考虑到肝硬化唾液富含与内毒素合成蛋白、核酸和维生素代谢相关的基因时，后者据称可调节肠道屏障完整性和氧化应激。 用不可吸收的抗生素利福昔明调节肝硬化患者的肠道微生物群与改善认知能力和减少肝硬化患者的内毒素血症有关。

此外，研究人员最近进行了一项多中心回顾性研究，包括 170 名患者，其中给予 90 天的利福昔明治疗显着 (i) 降低了 3 个月治疗后的医院再入院率，显着影响 NHS 资源负担，并且 (ii) 减少总体肝病严重程度[通过 Child Pugh 和终末期肝病模型评分提高了调节肠道微生物群可能显着改变慢性肝衰竭自然病程的可能性。

在研究人员看来，这些数据构成了“原则证明”，即改变肝硬化患者的肠道微生物群可改善临床结果。 利福昔明已被 NICE 批准用于预防肝硬化中明显的肝性脑病的复发，但仍然相当关注长期抗生素处方是否会导致细菌功能和毒力的变化，而不是细菌数量的简单减少，以及这是否可能在已经功能性免疫功能低下的人群中推动细菌对抗生素的耐药性。 因此提出的问题是，与利用健康供体的粪便间接调节肠道微生物群相比，直接调节肠道微生物群是否更安全、更持久。 粪便微生物群移植 (FMT) 是一种行之有效的治疗方法，可以稳定地改变肠道微生物组，并且已被证明在包括艰难梭菌感染 [NICE 批准] 和炎症性肠病在内的肠道菌群失调引起的几种疾病状态下是安全有效的。

研究人员假设，在晚期肝硬化患者中，FMT 可能会减少慢性肝衰竭的进展，包括黄疸、腹腔积液、出血、脑病以及感染和器官功能障碍的发展。 FMT 在肝硬化情况下是否可行仍有待研究。 建议进行一项试验，以确定从健康供体到晚期肝硬化患者的 FMT 是否既可行又安全。