Studie zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation bei Zirrhose (PROFIT)

Der Mensch wird von einer Vielzahl von Mikroben besiedelt, wobei der Gastrointestinaltrakt, der anatomisch an der Mundschleimhaut beginnt, am häufigsten besiedelt ist, wobei das Dickdarmlumen am dichtesten besiedelt ist. Die Darmmikrobiota besteht hauptsächlich aus Bakterien, aber es sei daran erinnert, dass auch Pilze, Viren, Archaeen und Protozoen ansässig und aktiv sind. Als Komposit sind diese Mikroorganismen den menschlichen Zellen um den Faktor zehn überlegen. Menschen können bis zu zwei Kilogramm Mikroben in unserem Darm tragen, und diese zehn Billionen Mikroorganismen werden als das „letzte menschliche Organ“ bezeichnet. Während diese Mikroben aus über drei Millionen Genen bestehen, oder einer beeindruckenden 150-fachen Anzahl, die in unserem eigenen Genom enthalten ist, sind zwei Drittel des gesamten Darmmikrobioms für jedes Individuum einzigartig. Darüber hinaus besteht das Darmmikrobiom aus mehr als 1.000 Bakterienarten; ungefähr 170 Arten überwiegen in jedem gegebenen Individuum, wobei Bacteroidetes und Firmicutes die dominierenden Phyla sind. Die vielfältige und komplexe Rolle, die das Darmmikrobiom spielt, umfasst die Entwicklung und Modulation des angeborenen und adaptiven Immunsystems; sowohl lokal innerhalb der Darmschleimhaut mit Erregerabwehr und Tumorentstehung als auch systemisch. Diätetische und homöostatische Funktionen beziehen sich auf die Biosynthese von Vitaminen, den Metabolismus von Glucose, Gallensalzen und Xyloglucanen und die Freisetzung von kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) aus ansonsten unverdaulichen Nahrungsstärken, hauptsächlich durch Bakterien aus dem Bacteroidetes-Stamm. SCFAs haben immunsignalisierende und entzündungshemmende Eigenschaften und sind eine lebenswichtige Energiequelle für Darmschleimhautzellen, die zur Aufrechterhaltung der Darmintegrität und Barrierefunktion beitragen. Eine Veränderung des Darmmikrobioms wirkt sich daher auf eine Vielzahl lebenswichtiger homöostatischer Funktionen aus, von denen viele der menschliche Wirt nicht selbstständig ausführen kann.

Technologische Fortschritte in der Genomsequenzierung und Bioanalytik beginnen unser Verständnis des Darmmikrobioms in Bezug auf hepatologische Erkrankungen zu revolutionieren. Weitere Erkenntnisse werden nun mit der Enträtselung einiger der komplexen Mechanismen gewonnen, die zu den kommensalen und synergistischen Wechselwirkungen zwischen dem Wirt und unserem Mikrobiom beitragen, und den nachgelagerten mechanistischen Effekten sowohl in der normalen Physiologie als auch bei Störungen dieser Prozesse, die eine Pathologie hervorrufen. Es ist allgemein bekannt, dass Patienten mit Zirrhose eine enterische Dysbiose mit bakterieller Überwucherung des Dünndarms und Translokation von Bakterien und ihren Produkten (wie Lipopolysaccharid und bakterielle DNA) über eine durchlässigere Darmepithelbarriere haben, was durch zugrunde liegende portale Hypertonie und endotheliale Dysfunktion verschlimmert wird. Dies gipfelt in einer systemischen Entzündung und Endotoxämie, die über Toll-like-Rezeptor-Signale eine angeborene Immundysfunktion induziert, die für Infektionen und die Entwicklung von dekompensierenden Komplikationen wie Blutungen, Sepsis und hepatischer Enzephalopathie (HE) prädisponiert. Tatsächlich ist weithin anerkannt, dass die Darmdekontamination mit nicht resorbierbaren Antibiotika wie Rifaximin eine wirksame Behandlung von HE ist. Dies impliziert eine Darmdysbiose und die sich daraus ergebenden metabolischen Folgen, die eine intestinale Absorption von stickstoffhaltigen Verbindungen in das Fortschreiten der neurokognitiven Dysfunktion einbeziehen.

Enterische Dysbiose wurde auch mit dem Fortschreiten einer fortgeschrittenen Lebererkrankung in Verbindung gebracht. Unter Verwendung quantitativer Metagenomik wurde kürzlich gezeigt, dass 75.245 mikrobielle Gene in ihrer Häufigkeit zwischen Patienten mit Zirrhose und gesunden Personen unterschiedlich sind, und von Bedeutung, dass über 50 % dieser taxonomisch zugeordneten Bakterienarten bukkalen Ursprungs sind, was auf eine Invasion des Darms von der Mundöffnung aus hindeutet Zirrhose. Eine Speicheldysbiose, dargestellt durch eine Verringerung der autochthonen Bakterien, ist ebenfalls vorhanden und spiegelt in gewissem Maße die Veränderungen wider, die in der fäkalen Mikrobiota bei Zirrhose beobachtet werden, mit einem damit verbundenen systemischen und speichelspezifischen Entzündungsmilieu.

Bemerkenswert ist, dass die Speicheldysbiose bei Patienten ausgeprägter ist, die während der 90-tägigen Nachsorge ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Dies impliziert eine ursächliche Rolle, insbesondere wenn man bedenkt, dass zirrhotischer Speichel mit Genen angereichert ist, die mit Endotoxin-Syntheseproteinen und dem Nukleinsäure- und Vitaminstoffwechsel zusammenhängen, von denen letztere angeblich die Integrität der Darmbarriere und oxidativen Stress modulieren. Die Modulation der Darmmikrobiota bei Patienten mit Zirrhose mit dem nicht resorbierbaren Antibiotikum Rifaximin wurde mit einer verbesserten kognitiven Leistungsfähigkeit und einer Verringerung der Endotoxämie bei Patienten mit Zirrhose in Verbindung gebracht.

Darüber hinaus haben die Forscher kürzlich eine multizentrische retrospektive Studie mit 170 Patienten durchgeführt, bei der eine 90-tägige Rifaximin-Therapie die Wiederaufnahmeraten ins Krankenhaus nach 3-monatiger Behandlung signifikant (i) verringerte, was sich erheblich auf die Ressourcenbelastung des NHS auswirkte und (ii) reduzierte Gesamtschwere der Lebererkrankung [gemessen anhand der Child Pugh und Model for End Stage Liver Disease Scores, was die Möglichkeit erhöht, dass die Modulation der Darmmikrobiota den natürlichen Verlauf des chronischen Leberversagens signifikant verändern kann.

Diese Daten stellen nach Ansicht der Forscher einen "Beweis für das Prinzip" dar, dass die Veränderung der Darmmikrobiota bei Patienten mit Zirrhose die klinischen Ergebnisse verbessert. Rifaximin wurde vom NICE für die Prävention des Wiederauftretens einer manifesten hepatischen Enzephalopathie bei Zirrhose zugelassen, es bleiben jedoch erhebliche Bedenken hinsichtlich der Frage, ob eine langfristige Antibiotikaverschreibung zu einer Veränderung der Bakterienfunktion und -virulenz führt und nicht zu einer einfachen Verringerung der Bakterienpopulation und ob dies der Fall sein könnte treiben die bakterielle Resistenz gegen Antibiotika in einer bereits funktionsfähigen immungeschwächten Bevölkerung voran. Es stellt sich daher die Frage, ob die direkte, im Gegensatz zur indirekten Beeinflussung der Darmmikrobiota durch Kot von gesunden Spendern, eine sicherere und dauerhaftere Therapie sein könnte. Die Fäkal-Mikrobiota-Transplantation (FMT) ist eine gut etablierte Behandlung zur stabilen Veränderung des Darmmikrobioms und hat sich bei mehreren Krankheitszuständen als Folge von Darmdysbiose als sicher und wirksam erwiesen, einschließlich Clostrium-difficile-Infektion [von NICE zugelassen] und entzündlichen Darmerkrankungen.

Die Forscher gehen davon aus, dass FMT bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose das Fortschreiten zu chronischem Leberversagen einschließlich Gelbsucht, Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle, Blutungen, Enzephalopathie und die Entwicklung von Infektionen und Organfunktionsstörungen verringern kann. Ob FMT bei Leberzirrhose durchführbar ist, muss noch untersucht werden. Es wird eine Studie vorgeschlagen, um festzustellen, ob eine FMT von einem gesunden Spender an einen Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose sowohl durchführbar als auch sicher ist.