Forsøg med fækal mikrobiotatransplantation i skrumpelever (PROFIT)

Mennesker er koloniseret af en bred vifte af mikrober, hvor den hyppigst beboede er mave-tarmkanalen, som anatomisk begynder ved mundslimhinden, hvor tyktarmens lumen er den tættest befolkede. Tarmmikrobiotaen består hovedsageligt af bakterier, men det er værd at huske på, at svampe, vira, archaea og protozoer også er bosiddende og aktive. Som en sammensætning overstiger disse mikroorganismer menneskelige celler med en faktor ti. Mennesker kan bære op til to kilo mikrober i vores tarm, og disse titusinder af billioner af mikroorganismer er blevet omtalt som det 'sidste menneskelige organ'. Mens disse mikrober består af over tre millioner gener, eller imponerende 150 gange så mange, der er indeholdt i vores eget genom, er to tredjedele af hele tarmmikrobiomet unikt for hvert individ. Desuden selv om tarmmikrobiomet består af mere end 1.000 arter af bakterier; omkring 170 arter dominerer i et givet individ med Bacteroidetes og Firmicutes som den dominerende phyla. Den mangfoldige og komplekse rolle, som tarmmikrobiomet spiller, omfatter udvikling og modulering af det medfødte og adaptive immunsystem; både lokalt i tarmslimhinden med forsvar mod patogener og tumorigenese, og systemisk. Kost- og homøostatiske funktioner vedrører biosyntese af vitaminer, metabolisme af glucose, galdesalte og xyloglucaner og frigivelsen af ​​kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) fra ellers ufordøjelig diætstivelse, hovedsageligt af bakterier fra Bacteroidetes-fylum. SCFA'er har immunsignalerende og anti-inflammatoriske egenskaber og er en vital energikilde for tarmslimhindeceller, der hjælper med at opretholde tarmens integritet og barrierefunktion. En ændring af tarmmikrobiomet påvirker derfor en lang række vitale homøostatiske funktioner, hvoraf mange den menneskelige vært ikke kan udføre uafhængigt.

Teknologiske fremskridt inden for genomisk sekventering og bioanalytik begynder at revolutionere vores forståelse af tarmmikrobiomet i forhold til hepatologiske sygdomme. Yderligere indsigt opnås nu med afdækningen af ​​nogle af de komplekse mekanismer, der bidrager til de kommensale og synergistiske interaktioner mellem værten og vores mikrobiom, og de nedstrøms mekanistiske virkninger i både normal fysiologi, og når disse processer forstyrres, hvilket inducerer patologi. Det er veletableret, at patienter med cirrhose har enterisk dysbiose med bakteriel overvækst i tyndtarmen og translokation af bakterier og deres produkter (såsom lipopolysaccharid og bakterielt DNA) over en mere permeabel tarmepitelbarriere, som forværres af underliggende portalhypertension og endoteldysfunktion. Dette kulminerer i systemisk inflammation og endotoksæmi, som inducerer medfødt immundysfunktion via toll-lignende receptorsignalering, der disponerer for infektion og udvikling af dekompenserende komplikationer såsom blødning, sepsis og hepatisk encefalopati (HE). Faktisk er det almindeligt anerkendt, at intestinal dekontaminering med ikke-absorberbare antibiotika såsom rifaximin er en effektiv behandling af HE. Dette implicerer tarmdysbiose og de deraf følgende metaboliske følgesygdomme, der involverer tarmabsorption af nitrogenholdige forbindelser i progressionen af ​​neurokognitiv dysfunktion.

Enterisk dysbiose er også blevet forbundet med progression til fremskreden leversygdom. Ved at bruge kvantitativ metagenomik er det for nylig blevet vist, at 75.245 mikrobielle gener adskiller sig i overflod mellem patienter med cirrose og raske individer, og det er relevant, at over 50 % af disse taksonomisk tildelte bakteriearter er af bukkal oprindelse, hvilket tyder på en invasion af tarmen fra munden i skrumpelever. Spytdysbiose, repræsenteret ved en reduktion af autoktone bakterier, er også til stede og afspejler til en vis grad de ændringer, der ses i den fækale mikrobiota ved skrumpelever, med et tilhørende systemisk og spytspecifikt inflammatorisk miljø.

Det skal bemærkes, at spytdysbiose er mere udtalt hos patienter, der fortsætter med at blive indlagt under 90-dages opfølgning.

Dette indebærer en kausativ rolle, især når man tænker på, at skrumpelever er beriget med gener relateret til endotoksinsynteseproteiner og nukleinsyre- og vitaminmetabolisme, hvoraf sidstnævnte påstås at modulere tarmbarriereintegritet og oxidativt stress. Modulering af tarmmikrobiotaen hos patienter med cirrose med det ikke-absorberbare antibiotikum rifaximin er blevet forbundet med forbedret kognitiv ydeevne og reduktion af endotoksæmi hos patienter med cirrhose.

Desuden har efterforskerne for nylig udført et multicenter retrospektivt studie med 170 patienter, hvor rifaximin-behandling givet i 90 dage signifikant (i) reducerede hospitalsgenindlæggelsesraten efter 3 måneders behandling, hvilket havde en væsentlig indvirkning på NHS-ressourcebyrden og (ii) reducerede overordnet sværhedsgrad af leversygdom [som målt ved Child Pugh og Model for End Stage Liver Disease-scorer, hvilket øger muligheden for, at modulering af tarmmikrobiota signifikant kan ændre den naturlige historie af kronisk leversvigt.

Disse data udgør efter forskernes opfattelse "bevis for princippet", at ændring af tarmmikrobiotaen hos patienter med cirrose forbedrer de kliniske resultater. Rifaximin blev godkendt af NICE til forebyggelse af tilbagefald af åbenlys hepatisk encefalopati i skrumpelever, men der er fortsat betydelig bekymring med hensyn til, om langsigtet antibiotikaordination vil resultere i en ændring i bakteriel funktion og virulens snarere end en simpel reduktion i bakteriepopulationen, og om dette kan drive bakteriel resistens over for antibiotika i en allerede funktionel immunkompromitteret befolkning. Spørgsmålet rejses derfor om, hvorvidt direkte, i modsætning til indirekte modulering af tarmmikrobiotaen ved at bruge fæces fra raske donorer, kan være en sikrere og mere holdbar behandling. Fækal mikrobiotatransplantation (FMT) er en veletableret behandling til stabilt at modificere tarmmikrobiomet og har vist sig at være sikker og effektiv ved adskillige sygdomstilstande som følge af tarmdysbiose inklusive Clostrium difficile-infektion [NICE godkendt] og inflammatorisk tarmsygdom.

Forskerne antager, at FMT hos patienter med fremskreden cirrhose kan reducere progressionen til kronisk leversvigt, herunder gulsot, ophobning af væske i bughulen, blødning, encefalopati og udvikling af infektion og organdysfunktion. Hvorvidt FMT er muligt i forbindelse med levercirrhose, mangler at blive undersøgt. Der foreslås et forsøg for at afgøre, om en FMT fra en rask donor til en patient med fremskreden cirrose er både mulig og sikker.