Ensaio de transplante de microbiota fecal na cirrose (PROFIT)

Os seres humanos são colonizados por uma gama diversificada de micróbios, sendo o mais abundantemente habitado o trato gastrointestinal que anatomicamente começa na mucosa oral, sendo o lúmen colônico o mais densamente povoado. A microbiota intestinal é composta principalmente por bactérias, mas vale lembrar que fungos, vírus, archaea e protozoários também são residentes e ativos. Como um composto, esses microrganismos superam as células humanas por um fator de dez. Os seres humanos podem transportar até dois quilos de micróbios dentro de nosso intestino, e essas dezenas de trilhões de microrganismos foram referidos como o 'último órgão humano'. Embora esses micróbios consistam em mais de três milhões de genes, ou impressionantes 150 vezes o número contido em nosso próprio genoma, dois terços de todo o microbioma intestinal é exclusivo de cada indivíduo. Além disso, embora o microbioma intestinal consista em mais de 1.000 espécies de bactérias; aproximadamente 170 espécies predominam em qualquer indivíduo com Bacteroidetes e Firmicutes sendo os filos dominantes. O papel diversificado e complexo desempenhado pelo microbioma intestinal inclui o desenvolvimento e a modulação dos sistemas imunológicos inatos e adaptativos; tanto localmente dentro da mucosa intestinal com defesa contra patógenos e tumorigênese, quanto sistemicamente. As funções dietéticas e homeostáticas referem-se à biossíntese de vitaminas, metabolismo de glicose, sais biliares e xiloglucanos, e a liberação de ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) de amidos dietéticos indigeríveis, principalmente por bactérias do filo Bacteroidetes. Os SCFAs têm sinalização imunológica e propriedades anti-inflamatórias e são uma fonte vital de energia para as células da mucosa intestinal, ajudando a manter a integridade intestinal e a função de barreira. Uma mudança no microbioma intestinal, portanto, afeta uma infinidade de funções homeostáticas vitais, muitas das quais o hospedeiro humano não pode realizar de forma independente.

Avanços tecnológicos em sequenciamento genômico e bioanalítica estão começando a revolucionar nossa compreensão do microbioma intestinal em relação a doenças hepatológicas. Mais informações agora estão sendo obtidas com a revelação de alguns dos mecanismos complexos que contribuem para as interações comensais e sinérgicas entre o hospedeiro e nosso microbioma, e os efeitos mecanísticos a jusante tanto na fisiologia normal quanto quando esses processos são perturbados, induzindo patologias. Está bem estabelecido que pacientes com cirrose têm disbiose entérica com supercrescimento bacteriano no intestino delgado e translocação de bactérias e seus produtos (como lipopolissacarídeo e DNA bacteriano) através de uma barreira epitelial intestinal mais permeável que é exacerbada por hipertensão portal subjacente e disfunção endotelial. Isso culmina em inflamação sistêmica e endotoxemia que induz disfunção imune inata por meio de sinalização do receptor toll-like, predispondo à infecção e ao desenvolvimento de complicações descompensadas, como hemorragia, sepse e encefalopatia hepática (HE). De fato, é amplamente reconhecido que a descontaminação intestinal com antibióticos não absorvíveis, como a rifaximina, é um tratamento eficaz para a EH. Isso implica disbiose intestinal e as consequentes sequelas metabólicas envolvendo a absorção intestinal de compostos nitrogenados na progressão da disfunção neurocognitiva.

A disbiose entérica também tem sido associada à progressão para doença hepática avançada. Utilizando metagenômica quantitativa, foi recentemente demonstrado que 75.245 genes microbianos diferem em abundância entre pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis, e de relevância que mais de 50% dessas espécies bacterianas taxonomicamente atribuídas são de origem bucal, sugerindo uma invasão do intestino pela boca em cirrose. A disbiose salivar, representada por uma redução de bactérias autóctones, também está presente e, em certa medida, reflete as alterações observadas na microbiota fecal na cirrose, com um ambiente inflamatório sistêmico e salivar-específico associado.

Ressalta-se que a disbiose salivar é mais pronunciada em pacientes que são internados durante 90 dias de seguimento.

Isso implica um papel causal, principalmente quando se considera que a saliva cirrótica é enriquecida com genes relacionados a proteínas de síntese de endotoxinas e metabolismo de ácidos nucléicos e vitaminas, os quais supostamente modulam a integridade da barreira intestinal e o estresse oxidativo. A modulação da microbiota intestinal em pacientes com cirrose com o antibiótico não absorvível rifaximina foi associada à melhora do desempenho cognitivo e à redução da endotoxemia em pacientes com cirrose.

Além disso, os pesquisadores realizaram recentemente um estudo retrospectivo multicêntrico incluindo 170 pacientes nos quais a terapia com rifaximina administrada por 90 dias reduziu significativamente (i) reduziu significativamente as taxas de readmissão hospitalar após 3 meses de tratamento, impactando significativamente na carga de recursos do NHS e (ii) reduziu gravidade geral da doença hepática [medida pelas pontuações de Child Pugh e Model for End Stage Liver Disease, levantando a possibilidade de que a modulação da microbiota intestinal possa modificar significativamente a história natural da insuficiência hepática crônica.

Esses dados constituem, na visão dos investigadores, "prova de princípio" de que a modificação da microbiota intestinal em pacientes com cirrose melhora os resultados clínicos. A rifaximina foi aprovada pelo NICE para a prevenção da recorrência de encefalopatia hepática evidente na cirrose, mas permanece uma preocupação considerável sobre se a prescrição de antibióticos a longo prazo resultará em uma mudança na função bacteriana e na virulência, em vez de uma simples redução na população bacteriana e se isso pode conduzir a resistência bacteriana a antibióticos em uma população imunocomprometida já funcional. A questão, portanto, é levantada se diretamente, em vez de modular indiretamente a microbiota intestinal utilizando fezes de doadores saudáveis, pode ser uma terapia mais segura e duradoura. O transplante de microbiota fecal (FMT) é um tratamento bem estabelecido para modificar de forma estável o microbioma intestinal e demonstrou ser seguro e eficaz em vários estados de doença resultantes da disbiose intestinal, incluindo infecção por Clostrium difficile [aprovado pelo NICE] e doença inflamatória intestinal.

Os investigadores levantam a hipótese de que, em pacientes com cirrose avançada, o FMT pode reduzir a progressão para insuficiência hepática crônica, incluindo icterícia, acúmulo de líquido na cavidade abdominal, sangramento, encefalopatia e desenvolvimento de infecção e disfunção orgânica. Se o FMT é viável no cenário da cirrose hepática, ainda precisa ser investigado. Um estudo é proposto para determinar se um FMT de um doador saudável para um paciente com cirrose avançada é viável e seguro.