Prova del trapianto di microbiota fecale nella cirrosi (PROFIT)

Gli esseri umani sono colonizzati da una vasta gamma di microbi, il più abbondantemente abitato è il tratto gastrointestinale che inizia anatomicamente dalla mucosa orale, con il lume del colon che è il più densamente popolato. Il microbiota intestinale è costituito principalmente da batteri, ma vale la pena ricordare che anche funghi, virus, archei e protozoi sono residenti e attivi. Complessivamente, questi microrganismi sono più numerosi delle cellule umane di un fattore dieci. Gli esseri umani possono trasportare fino a due chilogrammi di microbi nel nostro intestino e queste decine di trilioni di microrganismi sono stati definiti "l'ultimo organo umano". Mentre questi microbi sono costituiti da oltre tre milioni di geni, o ben 150 volte il numero contenuto nel nostro genoma, due terzi dell'intero microbioma intestinale sono unici per ogni individuo. Inoltre, sebbene il microbioma intestinale sia costituito da più di 1.000 specie di batteri; circa 170 specie predominano in un dato individuo con Bacteroidetes e Firmicutes come phyla dominanti. Il ruolo vario e complesso svolto dal microbioma intestinale include lo sviluppo e la modulazione del sistema immunitario innato e adattivo; sia localmente all'interno della mucosa intestinale con difesa da agenti patogeni e tumorigenesi, sia a livello sistemico. Le funzioni dietetiche e omeostatiche riguardano la biosintesi delle vitamine, il metabolismo del glucosio, dei sali biliari e degli xiloglucani e la liberazione di acidi grassi a catena corta (SCFA) da amidi alimentari altrimenti indigeribili, principalmente da batteri del phylum Bacteroidetes. Gli SCFA hanno proprietà di segnalazione immunitaria e antinfiammatorie e sono una fonte vitale di energia per le cellule della mucosa intestinale che aiutano a mantenere l'integrità intestinale e la funzione di barriera. Un cambiamento nel microbioma intestinale ha quindi un impatto su una moltitudine di funzioni omeostatiche vitali, molte delle quali l'ospite umano non può svolgere in modo indipendente.

I progressi tecnologici nel sequenziamento genomico e nella bioanalisi stanno iniziando a rivoluzionare la nostra comprensione del microbioma intestinale in relazione alle malattie epatologiche. Ulteriori approfondimenti sono ora acquisiti con lo svelamento di alcuni dei complessi meccanismi che contribuiscono alle interazioni commensali e sinergiche tra l'ospite e il nostro microbioma e gli effetti meccanicistici a valle sia nella normale fisiologia sia quando questi processi sono disturbati inducendo patologia. È ben noto che i pazienti con cirrosi presentano disbiosi enterica con proliferazione batterica dell'intestino tenue e traslocazione di batteri e dei loro prodotti (come lipopolisaccaridi e DNA batterico) attraverso una barriera epiteliale intestinale più permeabile che è esacerbata dall'ipertensione portale sottostante e dalla disfunzione endoteliale. Ciò culmina nell'infiammazione sistemica e nell'endotossiemia che induce una disfunzione immunitaria innata attraverso la segnalazione del recettore toll-like, predisponendo all'infezione e allo sviluppo di complicanze scompensanti come emorragia, sepsi ed encefalopatia epatica (HE). Infatti, è ampiamente riconosciuto che la decontaminazione intestinale con antibiotici non assorbibili come la rifaximina è un trattamento efficace per HE. Ciò implica la disbiosi intestinale e le conseguenti sequele metaboliche che coinvolgono l'assorbimento intestinale di composti azotati nella progressione della disfunzione neurocognitiva.

La disbiosi enterica è stata anche collegata alla progressione verso la malattia epatica avanzata. Utilizzando la metagenomica quantitativa è stato recentemente dimostrato che 75.245 geni microbici differiscono in abbondanza tra pazienti con cirrosi e individui sani, e di rilevanza che oltre il 50% di queste specie batteriche assegnate tassonomicamente sono di origine buccale suggerendo un'invasione dell'intestino dalla bocca in cirrosi. È presente anche la disbiosi salivare, rappresentata da una riduzione dei batteri autoctoni, che in una certa misura riflette i cambiamenti osservati nel microbiota fecale nella cirrosi, con un milieu infiammatorio sistemico e salivare-specifico associato.

Da notare che la disbiosi salivare è più pronunciata nei pazienti che vengono ricoverati in ospedale durante il follow-up di 90 giorni.

Ciò implica un ruolo causale in particolare se si considera che la saliva cirrotica è arricchita con geni correlati alle proteine ​​​​di sintesi delle endotossine e al metabolismo dell'acido nucleico e delle vitamine, questi ultimi presumibilmente modulano l'integrità della barriera intestinale e lo stress ossidativo. La modulazione del microbiota intestinale nei pazienti con cirrosi con l'antibiotico non assorbibile rifaximina è stata associata a un miglioramento delle prestazioni cognitive e alla riduzione dell'endotossiemia nei pazienti con cirrosi.

Inoltre, i ricercatori hanno recentemente condotto uno studio retrospettivo multicentrico comprendente 170 pazienti in cui la terapia con rifaximina somministrata per 90 giorni ha ridotto significativamente (i) i tassi di riammissione ospedaliera dopo 3 mesi di trattamento, con un impatto significativo sul carico di risorse del SSN e (ii) ha ridotto gravità complessiva della malattia epatica [misurata dai punteggi Child Pugh e Model for End Stage Liver Disease, aumentando la possibilità che la modulazione del microbiota intestinale possa modificare in modo significativo la storia naturale dell'insufficienza epatica cronica.

Questi dati costituiscono, secondo i ricercatori, una "prova di principio" che la modifica del microbiota intestinale nei pazienti con cirrosi migliora gli esiti clinici. La rifaximina è stata approvata dal NICE per la prevenzione della recidiva dell'encefalopatia epatica conclamata nella cirrosi, ma permane una notevole preoccupazione in merito al fatto che la prescrizione di antibiotici a lungo termine si tradurrà in un cambiamento nella funzione e nella virulenza batteriche piuttosto che in una semplice riduzione della popolazione batterica e se ciò possa guidare la resistenza batterica agli antibiotici in una popolazione immunocompromessa già funzionante. Viene quindi sollevata la questione se direttamente, invece di modulare indirettamente il microbiota intestinale utilizzando le feci di donatori sani, possa essere una terapia più sicura e più duratura. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) è un trattamento consolidato per modificare stabilmente il microbioma intestinale e si è dimostrato sicuro ed efficace in diversi stati patologici derivanti dalla disbiosi intestinale, tra cui l'infezione da Clostrium difficile [approvata dal NICE] e la malattia infiammatoria intestinale.

I ricercatori ipotizzano che nei pazienti con cirrosi avanzata la FMT possa ridurre la progressione verso l'insufficienza epatica cronica, tra cui ittero, accumulo di liquido all'interno della cavità addominale, sanguinamento, encefalopatia e sviluppo di infezione e disfunzione d'organo. Resta da indagare se l'FMT sia fattibile nel contesto della cirrosi epatica. Viene proposto uno studio per determinare se un FMT da un donatore sano a un paziente con cirrosi avanzata sia fattibile e sicuro.