Ensayo de trasplante de microbiota fecal en cirrosis (PROFIT)

Los seres humanos están colonizados por una amplia gama de microbios, siendo el tracto gastrointestinal el que habita con más abundancia, que anatómicamente comienza en la mucosa oral, siendo la luz del colon la más densamente poblada. La microbiota intestinal se compone principalmente de bacterias, pero vale la pena recordar que los hongos, los virus, las arqueas y los protozoos también son residentes y activos. Como compuesto, estos microorganismos superan en número a las células humanas por un factor de diez. Los seres humanos pueden transportar hasta dos kilogramos de microbios dentro de nuestro intestino, y estas decenas de billones de microorganismos se conocen como el "último órgano humano". Si bien estos microbios consisten en más de tres millones de genes, o una cantidad impresionante de 150 veces la cantidad contenida en nuestro propio genoma, dos tercios del microbioma intestinal completo es exclusivo de cada individuo. Además, aunque el microbioma intestinal consta de más de 1000 especies de bacterias; aproximadamente 170 especies predominan en cualquier individuo dado, siendo Bacteroidetes y Firmicutes los filos dominantes. El papel diverso y complejo que desempeña el microbioma intestinal incluye el desarrollo y la modulación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo; tanto a nivel local dentro de la mucosa intestinal con defensa frente a patógenos y tumorigénesis, como a nivel sistémico. Las funciones dietéticas y homeostáticas se relacionan con la biosíntesis de vitaminas, el metabolismo de la glucosa, las sales biliares y los xiloglucanos, y la liberación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) a partir de almidones dietéticos que de otro modo no serían digeribles, principalmente por bacterias del filo Bacteroidetes. Los SCFA tienen propiedades de señalización inmunológica y antiinflamatorias y son una fuente vital de energía para las células de la mucosa intestinal que ayudan a mantener la integridad intestinal y la función de barrera. Por lo tanto, un cambio en el microbioma intestinal afecta una multitud de funciones homeostáticas vitales, muchas de las cuales el huésped humano no puede realizar de forma independiente.

Los avances tecnológicos en secuenciación genómica y bioanálisis están comenzando a revolucionar nuestra comprensión del microbioma intestinal en relación con las enfermedades hepatológicas. Ahora se están obteniendo más conocimientos con el desciframiento de algunos de los mecanismos complejos que contribuyen a las interacciones comensales y sinérgicas entre el huésped y nuestro microbioma, y ​​los efectos mecanicistas aguas abajo tanto en la fisiología normal como cuando estos procesos se alteran y provocan patología. Está bien establecido que los pacientes con cirrosis tienen disbiosis entérica con sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado y translocación de bacterias y sus productos (como lipopolisacáridos y ADN bacteriano) a través de una barrera epitelial intestinal más permeable que se ve exacerbada por hipertensión portal subyacente y disfunción endotelial. Esto culmina en una inflamación sistémica y endotoxemia que induce una disfunción inmunitaria innata a través de la señalización del receptor tipo toll, lo que predispone a la infección y al desarrollo de complicaciones descompensantes como hemorragia, sepsis y encefalopatía hepática (EH). De hecho, se reconoce ampliamente que la descontaminación intestinal con antibióticos no absorbibles como la rifaximina es un tratamiento eficaz para la EH. Esto implica disbiosis intestinal y las secuelas metabólicas resultantes que involucran la absorción intestinal de compuestos nitrogenados en la progresión de la disfunción neurocognitiva.

La disbiosis entérica también se ha relacionado con la progresión a una enfermedad hepática avanzada. Utilizando metagenómica cuantitativa, se ha demostrado recientemente que 75 245 genes microbianos difieren en abundancia entre pacientes con cirrosis e individuos sanos, y es relevante que más del 50 % de estas especies bacterianas asignadas taxonómicamente son de origen bucal, lo que sugiere una invasión del intestino desde la boca en cirrosis. La disbiosis salival, representada por una reducción de bacterias autóctonas, también está presente y refleja en cierta medida los cambios observados en la microbiota fecal en la cirrosis, con un medio inflamatorio sistémico y salival específico asociado.

Es de destacar que la disbiosis salival es más pronunciada en pacientes que van a ser hospitalizados durante el seguimiento de 90 días.

Esto implica un papel causal particularmente cuando se considera que la saliva cirrótica está enriquecida con genes relacionados con las proteínas de síntesis de endotoxinas y el metabolismo de ácidos nucleicos y vitaminas, los cuales supuestamente modulan la integridad de la barrera intestinal y el estrés oxidativo. La modulación de la microbiota intestinal en pacientes con cirrosis con el antibiótico no absorbible rifaximina se ha asociado con un mejor rendimiento cognitivo y una reducción de la endotoxemia en pacientes con cirrosis.

Además, los investigadores realizaron recientemente un estudio retrospectivo multicéntrico que incluyó a 170 pacientes en los que la terapia con rifaximina administrada durante 90 días (i) redujo significativamente las tasas de reingreso al hospital después de 3 meses de tratamiento, lo que tuvo un impacto significativo en la carga de recursos del NHS y (ii) redujo gravedad general de la enfermedad hepática [medida por las puntuaciones de Child Pugh y Model for End Stage Liver Disease, lo que plantea la posibilidad de que la modulación de la microbiota intestinal pueda modificar significativamente la historia natural de la insuficiencia hepática crónica.

Estos datos constituyen, en opinión de los investigadores, una "prueba de principio" de que la modificación de la microbiota intestinal en pacientes con cirrosis mejora los resultados clínicos. La rifaximina fue aprobada por NICE para la prevención de la recurrencia de la encefalopatía hepática manifiesta en la cirrosis, pero sigue existiendo una preocupación considerable con respecto a si la prescripción de antibióticos a largo plazo resultará en un cambio en la función bacteriana y la virulencia en lugar de una simple reducción de la población bacteriana y si esto puede impulsar la resistencia bacteriana a los antibióticos en una población inmunocomprometida ya funcional. Por lo tanto, surge la pregunta de si directamente, en lugar de modular indirectamente la microbiota intestinal utilizando heces de donantes sanos, puede ser una terapia más segura y duradera. El trasplante de microbiota fecal (FMT, por sus siglas en inglés) es un tratamiento bien establecido para modificar de forma estable el microbioma intestinal y ha demostrado ser seguro y eficaz en varios estados patológicos resultantes de la disbiosis intestinal, incluida la infección por Clostrium difficile [aprobado por NICE] y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Los investigadores plantean la hipótesis de que en pacientes con cirrosis avanzada, el FMT puede reducir la progresión a insuficiencia hepática crónica, incluida la ictericia, la acumulación de líquido en la cavidad abdominal, hemorragia, encefalopatía y el desarrollo de infecciones y disfunción orgánica. Queda por investigar si el FMT es factible en el contexto de la cirrosis hepática. Se propone un ensayo para determinar si un FMT de un donante sano a un paciente con cirrosis avanzada es factible y seguro.