Forsøk med transplantasjon av fekal mikrobiota i skrumplever (PROFIT)

Mennesker er kolonisert av et mangfold av mikrober, den hyppigst bebodde er mage-tarmkanalen som anatomisk begynner ved munnslimhinnen, med tykktarmslumen som den tettest befolkede. Tarmmikrobiotaen består hovedsakelig av bakterier, men det er verdt å huske at sopp, virus, archaea og protozoer også er fastboende og aktive. Som en kompositt er disse mikroorganismene flere enn menneskelige celler med en faktor på ti. Mennesker kan bære opptil to kilo mikrober i tarmen vår, og disse titalls billioner av mikroorganismer har blitt referert til som det "siste menneskelige organet." Mens disse mikrobene består av over tre millioner gener, eller imponerende 150 ganger antallet som finnes i vårt eget genom, er to tredjedeler av hele tarmmikrobiomet unikt for hvert individ. Videre selv om tarmmikrobiomet består av mer enn 1000 arter av bakterier; omtrent 170 arter dominerer i et gitt individ med Bacteroidetes og Firmicutes som den dominerende phyla. Den mangfoldige og komplekse rollen som tarmmikrobiomet spiller inkluderer utvikling og modulering av det medfødte og adaptive immunsystemet; både lokalt innenfor tarmslimhinnen med forsvar mot patogener og tumorigenese, og systemisk. Kostholds- og homeostatiske funksjoner gjelder biosyntese av vitaminer, metabolisme av glukose, gallesalter og xyloglukaner, og frigjøring av kortkjedede fettsyrer (SCFA) fra ellers ufordøyelig koststivelse, hovedsakelig av bakterier fra Bacteroidetes-fylum. SCFA-er har immunsignalerende og anti-inflammatoriske egenskaper og er en viktig energikilde for tarmslimhinneceller som bidrar til å opprettholde integritet og barrierefunksjon. En endring i tarmmikrobiomet påvirker derfor en rekke vitale homeostatiske funksjoner, hvorav mange den menneskelige verten ikke kan utføre uavhengig.

Teknologiske fremskritt innen genomisk sekvensering og bioanalytikk begynner å revolusjonere vår forståelse av tarmmikrobiomet i forhold til hepatologiske sykdommer. Ytterligere innsikt blir nå oppnådd med oppklaringen av noen av de komplekse mekanismene som bidrar til de kommensale og synergistiske interaksjonene mellom verten og mikrobiomet vårt, og de nedstrøms mekanistiske effektene i både normal fysiologi og når disse prosessene blir forstyrret og indusert patologi. Det er godt etablert at pasienter med cirrhose har enterisk dysbiose med bakteriell overvekst i tynntarmen og translokasjon av bakterier og deres produkter (som lipopolysakkarid og bakteriell DNA) over en mer permeabel tarmepitelbarriere som forverres av underliggende portalhypertensjon og endotelial dysfunksjon. Dette kulminerer i systemisk betennelse og endotoksemi som induserer medfødt immundysfunksjon via tolllignende reseptorsignalering, disponerer for infeksjon og utvikling av dekompenserende komplikasjoner som blødning, sepsis og hepatisk encefalopati (HE). Faktisk er det allment anerkjent at intestinal dekontaminering med ikke-absorberbare antibiotika som rifaximin er en effektiv behandling for HE. Dette impliserer tarmdysbiose og de påfølgende metabolske følgene som involverer intestinal absorpsjon av nitrogenholdige forbindelser i utviklingen av nevrokognitiv dysfunksjon.

Enterisk dysbiose har også vært knyttet til progresjon til avansert leversykdom. Ved å bruke kvantitativ metagenomikk har det nylig blitt vist at 75 245 mikrobielle gener varierer i overflod mellom pasienter med skrumplever og friske individer, og det er relevant at over 50 % av disse taksonomisk tilordnede bakterieartene er av bukkal opprinnelse, noe som tyder på en invasjon av tarmen fra munnen i skrumplever. Spyttdysbiose, representert ved en reduksjon i autoktone bakterier, er også til stede og reflekterer til en viss grad endringene som sees i avføringsmikrobiotaen ved skrumplever, med et assosiert systemisk og spyttspesifikt inflammatorisk miljø.

Merk at spyttdysbiose er mer uttalt hos pasienter som blir innlagt på sykehus i løpet av 90-dagers oppfølging.

Dette innebærer en kausativ rolle, spesielt når man tar i betraktning at skrumplever er beriket med gener relatert til endotoksinsynteseproteiner og nukleinsyre- og vitaminmetabolisme, hvorav sistnevnte påstås å modulere integritet av tarmbarriere og oksidativt stress. Modulering av tarmmikrobiotaen hos pasienter med skrumplever med det ikke-absorberbare antibiotikumet rifaximin har vært assosiert med forbedret kognitiv ytelse og reduksjon i endotoksemi hos pasienter med skrumplever.

Videre har etterforskerne nylig utført en multisenter retrospektiv studie inkludert 170 pasienter der rifaximin-behandling gitt i 90 dager signifikant (i) reduserte gjeninnleggelsesrater på sykehus etter 3 måneders behandling, noe som hadde betydelig innvirkning på NHS-ressursbyrden og (ii) reduserte generell alvorlighetsgrad av leversykdom [som målt av Child Pugh og Model for End Stage Liver Disease-score, noe som øker muligheten for at modulering av tarmmikrobiota kan endre den naturlige historien til kronisk leversvikt betydelig.

Disse dataene utgjør etter etterforskernes syn "bevis på prinsippet" at modifisering av tarmmikrobiotaen hos pasienter med skrumplever forbedrer kliniske resultater. Rifaximin ble godkjent av NICE for forebygging av gjentakelse av åpen hepatisk encefalopati i skrumplever, men det er fortsatt betydelig bekymring om hvorvidt langtidsresept av antibiotika vil resultere i en endring i bakteriefunksjon og virulens i stedet for en enkel reduksjon i bakteriepopulasjonen og om dette kan drive bakteriell resistens mot antibiotika i en allerede funksjonell immunkompromittert befolkning. Spørsmålet reises derfor om direkte, i motsetning til indirekte modulering av tarmmikrobiotaen ved å bruke avføring fra friske givere, kan være en tryggere og mer holdbar terapi. Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) er en veletablert behandling for å stabilt modifisere tarmmikrobiomet og har vist seg å være trygg og effektiv ved flere sykdomstilstander som følge av tarmdysbiose inkludert Clostrium difficile-infeksjon [NICE-godkjent] og inflammatorisk tarmsykdom.

Forskerne antar at hos pasienter med avansert skrumplever kan FMT redusere progresjonen til kronisk leversvikt, inkludert gulsott, opphopning av væske i bukhulen, blødning, encefalopati og utvikling av infeksjon og organdysfunksjon. Hvorvidt FMT er mulig ved levercirrhose gjenstår å undersøke. Det foreslås et forsøk for å avgjøre om en FMT fra en frisk donor til en pasient med avansert cirrhose er både mulig og trygg.