Zkouška transplantace fekální mikrobioty u cirhózy (PROFIT)

Lidé jsou kolonizováni rozmanitou škálou mikrobů, z nichž nejhojněji obydlený je gastrointestinální trakt, který anatomicky začíná na ústní sliznici, přičemž lumen tlustého střeva je osídlen nejhustěji. Střevní mikroflóra se skládá převážně z bakterií, ale stojí za to pamatovat na to, že houby, viry, archaea a prvoci jsou také rezidentní a aktivní. Tyto mikroorganismy jako celek převyšují lidské buňky desetinásobně. Lidé mohou v našich střevech nést až dva kilogramy mikrobů a tyto desítky bilionů mikroorganismů byly označovány jako „poslední lidský orgán“. I když se tyto mikroby skládají z více než tří milionů genů nebo působivého 150násobku počtu obsaženého v našem vlastním genomu, dvě třetiny celého střevního mikrobiomu jsou jedinečné pro každého jedince. Kromě toho, ačkoli střevní mikrobiom sestává z více než 1000 druhů bakterií; přibližně 170 druhů převládá u každého daného jedince, přičemž dominantní kmen je Bacteroidetes a Firmicutes. Různorodá a komplexní role, kterou hraje střevní mikrobiom, zahrnuje vývoj a modulaci vrozeného a adaptivního imunitního systému; jak lokálně ve střevní sliznici s obranou proti patogenům a tumorigenezi, tak systémově. Dietní a homeostatické funkce se týkají biosyntézy vitamínů, metabolismu glukózy, žlučových solí a xyloglukanů a uvolňování mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA) z jinak nestravitelných dietních škrobů, především bakteriemi z kmene Bacteroidetes. SCFA mají imunitní signální a protizánětlivé vlastnosti a jsou životně důležitým zdrojem energie pro buňky střevní sliznice, pomáhají udržovat střevní integritu a bariérovou funkci. Změna střevního mikrobiomu má tedy dopad na řadu životně důležitých homeostatických funkcí, z nichž mnohé nemůže lidský hostitel vykonávat samostatně.

Technologický pokrok v genomickém sekvenování a bioanalytice začíná revolucionovat naše chápání střevního mikrobiomu ve vztahu k hepatologickým onemocněním. Nyní se získávají další poznatky s odhalením některých složitých mechanismů, které přispívají ke komenzálním a synergickým interakcím mezi hostitelem a naším mikrobiomem a následným mechanistickým účinkům jak v normální fyziologii, tak v případě, že jsou tyto procesy narušeny, což vyvolává patologii. Je dobře známo, že pacienti s cirhózou mají střevní dysbiózu s přemnožením bakterií tenkého střeva a translokací bakterií a jejich produktů (jako je lipopolysacharid a bakteriální DNA) přes propustnější střevní epiteliální bariéru, která je zhoršena základní portální hypertenzí a endoteliální dysfunkcí. To kulminuje v systémovém zánětu a endotoxémii, která indukuje vrozenou imunitní dysfunkci prostřednictvím signalizace typu Toll-like receptor, predisponující k infekci a rozvoji dekompenzačních komplikací, jako je krvácení, sepse a jaterní encefalopatie (HE). Ve skutečnosti je široce uznáváno, že dekontaminace střev neabsorbovatelnými antibiotiky, jako je rifaximin, je účinnou léčbou HE. To implikuje střevní dysbiózu a následné metabolické následky zahrnující střevní absorpci dusíkatých sloučenin v progresi neurokognitivní dysfunkce.

Enterická dysbióza je také spojována s progresí do pokročilého onemocnění jater. S využitím kvantitativní metagenomiky bylo nedávno prokázáno, že 75 245 mikrobiálních genů se liší v hojnosti mezi pacienty s cirhózou a zdravými jedinci, a je důležité, že více než 50 % těchto taxonomicky přiřazených bakteriálních druhů je bukálního původu, což naznačuje invazi do střeva z úst. cirhóza. Slinná dysbióza, reprezentovaná redukcí autochtonních bakterií, je také přítomna a do určité míry odráží změny pozorované ve fekální mikrobiotě u cirhózy s přidruženým systémovým a slinově specifickým zánětlivým prostředím.

Pozoruhodné je, že slinná dysbióza je výraznější u pacientů, kteří jsou hospitalizováni během 90denního sledování.

To implikuje kauzální roli, zejména když se vezme v úvahu, že cirhotické sliny jsou obohaceny o geny související s proteiny syntézy endotoxinů a metabolismem nukleových kyselin a vitamínů, z nichž poslední jmenované mají modulovat integritu střevní bariéry a oxidační stres. Modulace střevní mikroflóry u pacientů s cirhózou neabsorbovatelným antibiotikem rifaximinem byla spojena se zlepšením kognitivní výkonnosti a snížením endotoxémie u pacientů s cirhózou.

Kromě toho výzkumníci nedávno provedli multicentrickou retrospektivní studii zahrnující 170 pacientů, u kterých terapie rifaximinem podávaná po dobu 90 dnů významně (i) ​​snížila míru opětovného přijetí do nemocnice po 3 měsících léčby, což významně ovlivnilo zátěž zdrojů NHS a (ii) snížila celková závažnost jaterního onemocnění [jak bylo měřeno pomocí Child Pugh a Model for End Stage Liver Disease skóre zvyšující možnost, že modulace střevní mikroflóry může významně modifikovat přirozenou historii chronického selhání jater.

Tato data představují podle názoru výzkumníků „důkaz principu“, že modifikace střevní mikroflóry u pacientů s cirhózou zlepšuje klinické výsledky. Rifaximin byl schválen NICE pro prevenci recidivy zjevné jaterní encefalopatie u cirhózy, ale přetrvávají značné obavy ohledně toho, zda dlouhodobé předepisování antibiotik povede ke změně bakteriální funkce a virulence spíše než k jednoduché redukci bakteriální populace a zda to může podporují bakteriální rezistenci vůči antibiotikům u již funkční imunokompromitované populace. Vyvstává proto otázka, zda přímo, na rozdíl od nepřímé modulace střevní mikroflóry pomocí stolice od zdravých dárců, může být bezpečnější a trvalejší terapie. Transplantace fekální mikroflóry (FMT) je dobře zavedená léčba pro stabilní modifikaci střevního mikrobiomu a ukázalo se, že je bezpečná a účinná u několika chorobných stavů vyplývajících ze střevní dysbiózy včetně infekce Clostrium difficile [schváleno NICE] a zánětlivého onemocnění střev.

Vyšetřovatelé předpokládají, že u pacientů s pokročilou cirhózou může FMT snížit progresi do chronického selhání jater včetně žloutenky, hromadění tekutiny v břišní dutině, krvácení, encefalopatie a rozvoje infekce a orgánové dysfunkce. Zda je FMT v podmínkách jaterní cirhózy proveditelná, je třeba ještě prozkoumat. Navrhuje se studie, která má určit, zda je FMT od zdravého dárce pacientovi s pokročilou cirhózou proveditelné a bezpečné.